12.3C: Linfocitos T4 (Células T4)

Objetivos de aprendizaje

1. Describir la función general de los linfocitos T4 y su activación en términos de lo siguiente:
   1. el papel de sus TCR y moléculas CD4
   2. lo que reconocen en las células presentadoras de antígeno (APC) como las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B.
   3. el papel de las células dendríticas presentadoras de antígeno en la activación de linfocitos T4 ingenuos.
2. Comparar los linfocitos T _H 1, T _H 2, T _H 17, T _reg y T _FH en términos de su (s) función (es) primaria (s) en inmunidad.

Figura\(\PageIndex{6}\): Unión de epítopos peptídicos de antígenos exógenos a moléculas de MHC-II. Los antígenos exógenos son los de células externas del cuerpo. Los ejemplos incluyen bacterias, virus libres, levaduras, protozoos y toxinas. Estos antígenos exógenos ingresan a células presentadoras de antígeno o APC (macrófagos, células dendríticas y linfocitos B) a través de la fagocitosis. Los microbios son engullidos y colocados en un fagosoma. Después de que los lisosomas se fusionan con el fagosoma, los antígenos proteicos son degradados por las proteasas en una serie de péptidos. Estos péptidos finalmente se unen a surcos en las mileculas de MHC-II y se transportan a la superficie de la APC. Los linfocitos T4 son entonces capaces de reconocer complejos péptido/MHC-II por medio de sus receptores de células T (TCR) y moléculas CD4.

Figura\(\PageIndex{8}\): Unión transitoria de linfocitos T4 a células dendríticas. A medida que los linfocitos T4 ingenuos migran a través de la región cortical de los ganglios linfáticos, utilizan moléculas de adhesión celular de superficie como LFA-1 y CD2 para unirse transitoriamente a receptores correspondientes como ICAM-1, ICAM-2 y CD58 en la superficie de las células dentríticas. Esta unión transitoria permite tiempo para que los TCR en el linfocito T8 muestren un gran número de complejos MHC-II/péptido en las células dendríticas presentadoras de antígeno.

• Para ver una micrografía electrónica de una célula dendrítica que presenta antígeno a linfocitos T, #1 consulte la página Web del Colegio de Medicina de la Universidad de Illinois.
• Para ver una micrografía electrónica de una célula dendrítica que presenta antígeno a linfocitos T, #2 consulte la página Web del Colegio de Medicina de la Universidad de Illinois.

Aquellos linfocitos T4 ingenuos no activados por epítopos de antígenos en las células dendríticas salen del ganglio linfático (u otro tejido linfoide) y eventualmente vuelven a ingresar al torrente sanguíneo. Sin embargo, si una molécula TCR y CD4 del linfocito T4 naive detecta un complejo MHC-II/péptido correspondiente en una célula dendrítica madura, ésta enviará una primera señal para la activación de ese linfocito T naive. A continuación, se envía una segunda señal que promueve la supervivencia de ese linfocito T cuando moléculas coestimuladoras como B7.1 y B7.2 en la célula dendrítica se unen a moléculas CD28 en el linfocito T4. Finalmente, la célula dendrítica produce citocinas como la interleucina-6 (IL-6), IL-4, IL-12 y el factor de crecimiento de células T-beta (TGF-ß) que contribuyen a la proliferación de los linfocitos T4 y su diferenciación en linfocitos T4 efectores, las células que el cuerpo utiliza para regular tanto la inmunidad humoral como mediada por células inmunidad a través de las citocinas que producen. (Los linfocitos T4 activados permanecen en el ganglio linfático a medida que proliferan (expansión clonal) y solo dejan los tejidos linfoides y vuelven a ingresar al torrente sanguíneo después de que se hayan diferenciado en linfocitos T4 efectores).

La coestimulación dependiente de CD28 del linfocito T4 también lo estimula para sintetizar la citocina interleucina-2 (IL-2) así como un receptor de IL-2 de alta afinidad. La unión de IL-2 a su receptor de alta afinidad permite la proliferación celular y la formación de un clon de miles de linfocitos T4 idénticos después de varios días. La IL-2 también contribuye a la supervivencia de los linfocitos T4 activados y su diferenciación en células efectoras T4. Además, algunos de los linfocitos T4 se diferencian en células circulantes con memoria T4. Las células circulantes con memoria T4 permiten una producción más rápida y mayor de linfocitos T4 efectores tras la posterior exposición al mismo antígeno.

Diferenciación de linfocitos T4 ingenuos en linfocitos efectores T4

Funcionalmente, existen muchos tipos o subpoblaciones diferentes de linfocitos T4 efectores basados en las citoquinas que producen. Las reacciones inmunitarias suelen estar dominadas por cinco tipos primarios: células T _H 1, células T H 2 _{, células T H} 17, células T _reg y células T _FH.

Células CD4 T _H 1

Coordinar la inmunidad contra bacterias intracelulares y promover la opsonización. Ellos:

1. Producir citocinas como el interferón gamma (IFN-? ) que promueven la inmunidad mediada por células contra patógenos intracelulares, especialmente activando macrófagos que han ingerido patógenos o se han infectado con microbios intracelulares como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Leishmania donovani, y Pneumocystis jjroveci que son capaces de crecer en las vesículas endocíticas de macrófagos. La activación de los macrófagos por las células T _H 1 potencia en gran medida su efectividad antimicrobiana.
2. Producen citocinas que promueven la producción de anticuerpos opsonizantes que potencian la fagocitosis (Figura\(\PageIndex{9}\)).
3. Producir receptores que se unen y matan a las células infectadas crónicamente, liberando las bacterias que estaban creciendo dentro de la célula para que puedan ser engullidas y destruidas por los macrófagos.
4. Producir la citocina interleucina-2 (IL-2) que induce la proliferación de linfocitos T.
5. Producir citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) que promueven la diapedesis de los macrófagos.
6. Produce la quimiocina CXCL2 para atraer macrófagos al sitio de infección.
7. Producir citoquinas que bloquean la producción de células T _H 2.

Células CD4 T _H 2

Coordinar la inmunidad contra helmintos y microbios que colonizan las membranas mucosas

1. Producir la citocina interleucina-4 (IL-4) que promueve la producción del anticuerpo isotipo IgE en respuesta a helmintos y alérgenos. La IgE es capaz de adherir eosinófilos a helmintos para la matanza extracelular del helminto (Figura\(\PageIndex{10}\)); también promueve muchas reacciones alérgicas.
2. Producir citoquinas que atraen y activan eosinófilos y mastocitos.
3. Promover la producción de anticuerpos que neutralicen microbios (Figura\(\PageIndex{11}\)) y toxinas (Figura\(\PageIndex{12}\)) impidiendo su unión a las células hospedadoras.
4. Producir citocinas que funcionan como factores de crecimiento de linfocitos B como IL-4, IL-5, IL-9. e IL-13 (Figura\(\PageIndex{13}\)).
5. Producir interleucina-22 (IL-22) que promueve la eliminación de microbios en los tejidos mucosos.
6. Producir citoquinas que bloquean la producción de células T _H 1.

Células CD4 T _H 17

Promover una respuesta inflamatoria local para estimular una respuesta fuerte de neutrófilos y promover la integridad de la piel y las membranas mucosas

Producir citoquinas como interleucina-17 (IL-17) e interleucina-6 (IL-6) que desencadenan células epiteliales locales y fibroblastos para producir quimiocinas que reclutan neutrófilos para eliminar patógenos extracelulares.

Células T _reg CD4

Suprimir las respuestas inmunitarias

1. Producir citoquinas inhibidoras como Interleucina-10 (IL-10) y TGF-ß que ayudan a limitar las respuestas inmunes y prevenir la autoinmunidad al suprimir la actividad de los linfocitos T.
2. Promover la respuesta anamnésica (memoria inmunológica) para resistir infecciones repetidas por el mismo microbio.
3. Proteger la flora normal beneficiosa en los intestinos de ser destruida por el sistema inmune.
4. Ayudar a sostener el embarazo para que el sistema inmunitario no reconozca a un feto como extraño e intente destruirlo.
5. Controlar la inflamación establecida en los tejidos.

Células T _FH

Promover la inmunidad humoral estimulando la producción de anticuerpos y el cambio de isotipos de anticuerpos por linfocitos B

1. Las células T foliculares colaboradoras (células T _FH) se localizan en los folículos linfoides.
2. Ahora se cree que las células T _FH son los linfocitos T efectores primarios que estimulan la producción de anticuerpos y el cambio de isotipo por los linfocitos B. Son capaces de producir citocinas que son características tanto de las células T _H 2 como de las células T _H 1.
3. Células T _FH productoras (IFN-? ) promueven la producción de anticuerpos opsonizantes; los productores de IL-4 promueven la producción de IgE.

Figura\(\PageIndex{14}\): Resumen de moléculas de superficie clave e interacciones celulares de linfocitos T4 vínicos

Los macrófagos y los linfocitos B son células presentadoras de antígeno pero no activan los linfocitos T4 y T8 ingenuos. ¿Por qué los macrófagos y los linfocitos B deben ser células presentadoras de antígeno?

Regulación de la actividad de linfocitos efectores T4: ¿Un papel para comensales y helmintos?

Ahora se reconoce que los genes asociados con la flora normal (microbiota) del tracto intestinal ayudan en la digestión de muchos alimentos (especialmente los polisacáridos vegetales que normalmente serían indigeribles por los humanos), pueden desempeñar un papel en el crecimiento normal y la regulación del apetito, y también ayudan a regular las defensas inmunitarias. Cada vez hay evidencia creciente de que las bacterias comensales del tracto gastrointestinal, así como los helmintos gastrointestinales parasitarios, pueden haber coevolucionado con el cuerpo humano durante los últimos 200,000 años de tal manera que los genes de la microbiota humana pueden desempeñar un papel importante en la regulación del sistema inmune humano al proporcionar una serie de controles y equilibrios que impiden que el sistema inmunitario sea demasiado agresivo y cause un ataque autoinmune sobre las propias células del cuerpo, sin dejar de ser lo suficientemente agresivo como para reconocer y eliminar patógenos dañinos. Como la exposición y colonización con estos organismos humanos que alguna vez eran comunes ha cambiado drásticamente con el tiempo como resultado de una menor exposición al barro, heces de animales y humanos, y óvulos de helmintos, junto con el uso cada vez mayor de antibióticos, mejora del saneamiento, cambios en la dieta humana, mayor tasa de cesáreas, y mejores métodos de procesamiento y conservación de alimentos, la tasa de alergias, asma alérgica y enfermedades autoinmunes (enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crone, diabetes tipo 1 y esclerosis múltiple, por ejemplo) ha aumentado drásticamente en los países desarrollados sin dejar de relativamente bajo en partes subdesarrolladas y más agrarias del mundo.

Numerosos experimentos en ratones libres de gérmenes (ratones sin comensales intestinales) han demostrado que son mucho más susceptibles al asma alérgica y enfermedades autoinmunes como la colitis que a los ratones normales. Alimentar comensales u óvulos de nematodos a ratones recién nacidos libres de gérmenes, a su vez, reduce la ocurrencia de estos trastornos. Un desequilibrio en la relación entre las células T _H 17 proinflamatorias y las células T _reg supresoras de la inflamación parece aumentar el riesgo de enfermedades autoinmunes inflamatorias, mientras que un desequilibrio entre las células T _{H 1 y T H} 2 parece contribuir al riesgo de alergias y asma. Por ejemplo, una bacteria común de colon comensal Bacteroides fragilis produce una molécula llamada polisacárido A que las células dendríticas engullen, procesan y presentan a los linfocitos T4 ingenuos. Esta interacción estimula la diferenciación de los linfocitos T4 ingenuos en células T _reg antiinflamatorias que suprimen la actividad de las células T _H 17 proinflamatorias. Sin colonización con B. fragilis, las células T _H 17 proinflamatorias no se suprimen y existe un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes inflamatorias.

La microbiota intestinal normal también parece regular los niveles intestinales de las células asesinas naturales invariantes (iNKT) discutidas bajo las respuestas inmunitarias innatas en la Unidad 4. Las células iNKT reconocen antígenos lipídicos endógenos y exógenos presentados en moléculas CD1d por células dendríticas y en respuesta , secretan citocinas proinflamatorias. Los ratones libres de gérmenes muestran una acumulación de células iNKT en el colon y en los pulmones y tienen un mayor riesgo de enfermedad intestinal y asma alérgica. Los ratones neonatales libres de gérmenes que posteriormente fueron colonizados con microbiota normal fueron protegidos de esta acumulación de células iNKT y de la patología inflamatoria resultante.

Para Más Información: Moléculas MHC de la Unidad 6

Para Más Información: Linfocitos B de la Unidad 6

Para Más Información: Macrófagos y células NK de la Unidad 6

Para Más Información: Linfocitos T citotóxicos de la Unidad 6

Resumen

1. Los linfocitos T se refieren a los linfocitos que se producen en la médula ósea pero que requieren interacción con el timo para su maduración.
2. El papel principal de los linfocitos T4 es regular las respuestas inmunitarias del organismo a través de la producción de citocinas.
3. Los linfocitos T4 muestran moléculas CD4 y receptores de células T (TCR) en su superficie.
4. El TCR en linfocitos T4, en cooperación con CD4, típicamente se une a péptidos de antígenos exógenos unidos a moléculas de MHC-II.
5. Durante su desarrollo, cada linfocito T4 se programa genéticamente para producir un TCR con una especificidad única que es capaz de unirse a un complejo epitopo/MHC-II en una APC como una célula dendrítica, un macrófago o un linfocito B que posee una forma correspondiente.
6. Para activarse, los linfocitos T4 ingenuos migran a través de los ganglios linfáticos donde los TCR en el linfocito T4 son capaces de muestrear grandes cantidades de complejos MHC-II/péptido en las células dendríticas presentadoras de antígeno para aquellas que “encajan”, permitiendo así la activación de ese linfocito T4 naïve.
7. Después de la activación, la célula dendrítica produce citocinas que contribuyen a la proliferación de los linfocitos T4 y su diferenciación en linfocitos T4 efectores, las células que el cuerpo utiliza para regular tanto la inmunidad humoral como la inmunidad mediada por células a través de las citocinas que producen.
8. Algunos de los linfocitos T4 se diferencian en células circulantes de memoria T4 que permiten una producción más 9.rápida y mayor de linfocitos T4 efectores tras la posterior exposición al mismo antígeno.
9. Funcionalmente, existen muchos tipos o subpoblaciones diferentes de linfocitos T4 efectores basados en las citoquinas que producen. Las reacciones inmunitarias suelen estar dominadas por cinco tipos primarios: células TH1, células TH2, células TH17, células Treg y células TFH.
10. Las células CD4 TH1 coordinan la inmunidad contra bacterias intracelulares y promueven la opsonización.
11. Las células CD4 TH2 coordinan la inmunidad contra helmintos y microbios que colonizan las membranas mucosas.
12. Las células CD4 TH17 promueven una respuesta inflamatoria local para estimular una fuerte respuesta de neutrófilos y promover la integridad de la piel y las membranas mucosas.
13. Las células Treg CD4 suprimen las respuestas inmunitarias.
14. Las células TFH promueven la inmunidad humoral estimulando la producción de anticuerpos y el cambio de isotipos de anticuerpos por linfocitos B.
15. Cada vez hay evidencia creciente de que las bacterias comensales del tracto gastrointestinal, así como los helmintos gastrointestinales parasitarios, pueden haber coevolucionado con el cuerpo humano durante los últimos 200,000 años de tal manera que los genes de la microbiota humana pueden desempeñar un papel importante en la regulación del ser humano respuestas inmunes al proporcionar una serie de controles y equilibrios que impiden que el sistema inmunitario sea demasiado agresivo y cause un ataque autoinmune sobre las propias células del cuerpo, sin dejar de ser lo suficientemente agresivo como para reconocer y eliminar patógenos dañinos.