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12.3B: Células presentadoras de antígeno (CPA)

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    Objetivos de aprendizaje

    1. Describa la función general de las células presentadoras de antígeno (APC) como las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B en términos de lo siguiente:
      1. cómo “procesan” antígenos exógenos
      2. cómo “procesan” antígenos endógenos
      3. los tipos de moléculas MHC a las que se unen péptidos
      4. el papel de los proteasomas en la unión de péptidos de antígenos endógenos por moléculas de MHC-I.
      5. el papel de los lisosomas en la unión de péptidos de antígenos exógenos por moléculas MHC-II.
      6. los tipos de células a las que presentan péptidos
    2. Nombrar el tipo primario de célula que funciona como célula presentadora de antígeno para linfocitos T4 ingenuos y linfocitos T8 ingenuos.
    3. Indicar el papel de las células efectoras T4 en la activación de macrófagos.
    4. Indicar el papel de las células efectoras T4 en la proliferación y diferenciación de linfocitos B activados.
    alt
    Figura\(\PageIndex{1}\): Estructura de un ganglio linfático Los antígenos ingresan a los ganglios linfáticos a través de vasos linfoides aferentes. Las células dendríticas presentadoras de antígeno, los antígenos B ingresan a los ganglios linfáticos a través de vasos linfoides aferentes. Las células dendríticas presentadoras de antígeno ingresan al ganglio linfático a través de vasos linfáticos aferentes, mientras que los linfocitos B ingenuos y los linfocitos T vínicos ingresan por vénulas endoteliales altas. Los linfocitos no activados y efectores salen del ganglio linfático a través de vasos linfáticos eferentes. Los linfocitos B ingenuos se activan, proliferan y se diferencian en células plasmáticas en los centros germinales de los folículos linfoides, mientras que los linfocitos T ingenuos se activan, proliferan y se diferencian en linfocitos T efectores en el área de las células T.

    La función principal de las células dendríticas, entonces, es capturar y presentar antígenos proteicos a los linfocitos T ingenuos. (Los linfocitos ingenuos son aquellos que aún no han encontrado un antígeno). Dado que las células dendríticas son capaces de expresar moléculas tanto MHC-I como MHC-II, son capaces de presentar antígenos tanto a linfocitos T8 ingenuos como a linfocitos T4 ingenuos.

    You Tube película de una célula dendrítica que envuelve células de melanoma (rojas).

    Estas interacciones permiten que el linfocito Naivet4 o el linfocito T8 se active, prolifere y se diferencie en linfocitos efectores. (Los linfocitos efectores son linfocitos que han encontrado un antígeno, proliferado y madurado en una forma capaz de llevar a cabo activamente defensas inmunitarias).

    1. Presentación MHC-II de antígenos proteicos a linfocitos T4 ingenuos

    a. Presentación MHC-II de antígenos exógenos a linfocitos T4 ingenuos

    Las células dendríticas inmaduras toman antígenos proteicos para su unión a moléculas de MHC-II y posterior presentación a linfocitos T4 vínicos mediante:

    1. Fagocitosis mediada por receptores, por ejemplo, PAMP que se unen a PRR endocíticos, unión de IgG o C3b de microbios a fagocitos durante la opsonización (ver Figura\(\PageIndex{2}\)).

    2. Macropinocitosis, un proceso donde se engullan grandes volúmenes de líquido circundante que contiene microbios. Esto también permite que las células dendríticas adquieran algunas bacterias encapsuladas que podrían resistir la fagocitosis clásica (ver Figura\(\PageIndex{3}\)).

    La unión de PAMP microbianos a los PRR de la célula dendrítica inmadura activa esa célula dendrítica y promueve la producción del receptor de quimiocinas CCR7 que dirige la célula dendrítica hacia el tejido linfoide local. Después de la maduración, la célula dendrítica ahora puede presentar epítopos proteicos unidos a moléculas MHC a todos los diversos linfocitos T vínicos que pasan a través del sistema linfoide (Ver Figura\(\PageIndex{4}\) y Figura\(\PageIndex{5}\)).

    Las moléculas MHC-II se unen a epítopos peptídicos de antígenos exógenos y los colocan sobre la superficie de la célula dendrítica (ver Figura\(\PageIndex{6}\)). Aquí los complejos MHC-II/péptido pueden ser reconocidos por TCR de forma complementaria y moléculas CD4 en linfocitos T4 sin tratamiento previo (ver Figura\(\PageIndex{7}\)).

    b. Presentación cruzada por MHC-II de antígenos endógenos a linfocitos T4 vínicos

    Mientras que la mayoría de las células dendríticas presentan antígenos exógenos a linfocitos T4 ingenuos, ciertas células dendríticas son capaces de presentación cruzada de antígenos endógenos a linfocitos T4 ingenuos. De esta manera, los linfocitos T4 pueden desempeñar un papel en la defensa contra antígenos tanto exógenos como endógenos. Esto se realiza a través de la autofagia, el proceso celular mediante el cual el propio citoplasma de la célula se toma en vesículas especializadas llamadas autofagosomas (Ver Figura\(\PageIndex{8}\)). Los autofagosomas posteriormente se fusionan con lisosomas que contienen proteasas que degradarán las proteínas del autofagosoma en péptidos. A partir de aquí, los péptidos son transportados a las vesículas que contienen moléculas MHC-II donde pueden unirse al surco MHC-II, transportarse a la superficie de la célula denrítica, e interactuar con los TCR y moléculas CD4 de linfocitos T4 ingenuos (Ver Figura\(\PageIndex{8}\)).

    2. Presentación MHC-I de antígenos proteicos a linfocitos T8 sin tratamiento

    Las células dendríticas inmaduras toman antígenos proteicos para su unión a moléculas MHC-I y posterior presentación a linfocitos T8 sin tratamiento previo.

    a. Presentación MHC-I de antígenos endógenos a linfocitos T8 sin tratamiento

    Durante la replicación de virus y bacterias intracelulares dentro de su célula hospedadora, así como durante la replicación de células tumorales, las proteínas virales, bacterianas o tumorales se degradan en una variedad de epítopos peptídicos por orgánulos cilíndricos llamados proteasomas. Las proteínas citosólicas propias del cuerpo también son degradadas en péptidos por los proteasomas.

    Estos epítopos peptídicos se unen luego a un surco de moléculas MHC-I que luego se transportan a la superficie de esa célula donde pueden ser reconocidos por un receptor de células T de forma complementaria (TCR) y una molécula CD8, un correceptor, en la superficie de un linfocito T8 ingenuo o un linfocito T citotóxico ( CTL). Los TCR reconocen tanto el antígeno peptídico extraño como la molécula MHC. Los TCR, sin embargo, no reconocerán los autopéptidos unidos a MHC-I. En consecuencia, las células normales no son atacadas y asesinadas.

    Molécula MHC-I con péptido unido en la superficie de células dendríticas presentadoras de antígeno; ver Figura\(\PageIndex{9}\) puede ser reconocida por un TCR/CD8 de forma complementaria en la superficie de un linfocito T8 sin tratamiento previo para iniciar la inmunidad mediada por células (ver Figura\(\PageIndex{10}\)).

    Animación flash de moléculas de MHC-I que se unen a epítopos de antígenos endógenos por una célula presentadora de antígeno.
    Versión html5 de animación para iPad que muestra moléculas de MHC-I que se unen a epítopos de antígenos endógenos por una célula presentadora de antígeno.
    Animación flash de un linfocito T8 ingenuo que reconoce epítopos unidos a moléculas MHC-I en una célula dendrítica presentadora de antígeno.
    Versión html5 de animación para iPad que muestra un linfocito T8 ingenuo que reconoce epítopos unidos a moléculas MHC-I en una célula dendrítica presentadora de antígeno.

    b. Presentación cruzada por MHC-I de antígenos exógenos a linfocitos T8 ingenuos

    Mientras que la mayoría de las células dendríticas presentan antígenos endógenos a los linfocitos T8 ingenuos, ciertas células dendríticas son capaces de presentar de manera cruzada antígenos exógenos a linfocitos T8 ingenuos. De esta manera, los linfocitos T8 pueden desempeñar un papel en la defensa contra antígenos tanto exógenos como endógenos. Se proponen dos mecanismos para la presentación cruzada de antígenos exógenos a linfocitos T8:

    1. La célula dendrítica envuelve el antígeno exógeno y lo coloca en un fagosoma que luego se fusiona con un lisosoma para formar un fagolisosoma. El antígeno se degrada parcialmente en el fagolisosoma donde las proteínas son translocadas al citoplasma donde son procesadas en péptidos por proteasomas, entran en el retículo endoplásmico y se unen a moléculas MHC-I (ver Figura\(\PageIndex{11}\)).

    2. La célula dendrítica envuelve el antígeno exógeno y lo coloca en un fagosoma que luego se fusiona con un lisosoma para formar un fagolisosoma. Los antígenos proteicos se degradan en péptidos dentro del fagolisosoma que luego se fusiona directamente con vesículas que contienen moléculas de MHC-I a las que posteriormente se unen los péptidos (ver Figura\(\PageIndex{12}\)).

    Además, las células dendríticas son muy susceptibles a la infección por muchos virus diferentes. Una vez dentro de la célula, los virus se convierten en antígenos endógenos en el citosol. Una vez en el citosol, las proteínas virales de los virus replicantes son degradadas en péptidos por proteasomas donde posteriormente se unen a moléculas de MHC-I.

    La unión de PAMP microbianos a los PRR de la célula dendrítica inmadura activa esa célula dendrítica y promueve la producción del receptor de quimiocinas CCR7 que dirige la célula dendrítica hacia el tejido linfoide local. Después de la maduración, la célula dendrítica ahora puede presentar epítopos proteicos unidos a moléculas MHC a todos los diversos linfocitos T vínicos que pasan a través del sistema linfoide.

    Para ver una micrografía electrónica de una célula dendrítica que presenta antígeno a linfocitos T, #1 consulte la página Web del Colegio de Medicina de la Universidad de Illinois.

    Para ver una micrografía electrónica de una célula dendrítica que presenta antígeno a linfocitos T, #2 consulte la página Web del Colegio de Medicina de la Universidad de Illinois.

    ¿Por qué es esto esencial para una inmunidad adaptativa efectiva?

    Para un Resumen de las Moléculas de Superficie Clave e Interacciones Celulares de Células Dendríticas Presentadoras de\(\PageIndex{13}\) Antígeno

    Macrófagos

    Como aprendimos en la Unidad 5, cuando los monocitos salen de la sangre e ingresan al tejido, se activan y se diferencian en macrófagos. Aquellos que recientemente han dejado la sangre durante la inflamación y se trasladan al sitio de infección a veces se les conoce como macrófagos errantes. Además, el cuerpo tiene macrófagos ya estacionados en todos los tejidos y órganos del cuerpo. A estos se les hace referencia a veces como macrófagos fijos. Muchos macrófagos fijos forman parte del sistema fagocítico mononuclear (reticuloendotelial). Ellos, junto con los linfocitos B y los linfocitos T, se encuentran apoyados por fibras reticulares en nódulos linfáticos, ganglios linfáticos y bazo donde se filtran y fagocitan materia extraña como microbios. Células similares derivadas de células madre, monocitos o macrófagos también se encuentran en el hígado (células de Kupffer), los riñones (células mesangiales), el cerebro (microglía), los huesos (osteoclastos), los pulmones (macrófagos alveolares) y el tracto gastrointestinal (macrófagos peritoneales).

    La función principal de los macrófagos, entonces, es capturar y presentar antígenos proteicos a los linfocitos T efectores. (Los linfocitos efectores son linfocitos que han encontrado un antígeno, proliferado y madurado en una forma capaz de llevar a cabo activamente defensas inmunitarias).

    Las moléculas MHC-II se unen a epítopos peptídicos de antígenos exógenos y los colocan en la superficie de los macrófagos. Aquí los complejos MHC-II/péptido pueden ser reconocidos por receptores de linfocitos T conformados complementarios (TCR) y moléculas CD4 en linfocitos T4 efectores; ver Fig. 14.

    Los linfocitos efectores T4 llamados células T H 1 coordinan la inmunidad contra las bacterias intracelulares y promueven la opsonización por los macrófagos.

    1. Producen citocinas como el interferón gamma (IFN-? ) que promueven la inmunidad mediada por células contra patógenos intracelulares, especialmente activando macrófagos que han ingerido patógenos o se han infectado con microbios intracelulares como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Leishmania donovani, y Pneumocystis jiroveci que son capaces de crecer en las vesículas endocíticas de macrófagos. La activación del macrófago por las células T H 1 potencia en gran medida su efectividad antimicrobiana (ver Figura\(\PageIndex{14}\)).

    2. Producen citocinas que promueven la producción de IgG opsonizante y activadora del complemento que potencia la fagocitosis (ver Figura\(\PageIndex{15}\)).

    3. Producen receptores que se unen y matan a las células infectadas crónicamente, liberando las bacterias que estaban creciendo dentro de la célula para que puedan ser engullidas y asesinadas por macrófagos.

    4. Producen citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) que promueven la diapedesis de los macrófagos.

    5. Producen la quimiocina CXCL2 para atraer macrófagos al sitio de infección.

    Cada vez hay más evidencia de que los monocitos y macrófagos pueden ser “entrenados” por una infección anterior para que les vaya mejor en futuras infecciones, es decir, desarrollar memoria. Se piensa que los patrones moleculares asociados a patógenos microbianos (PAMP) que se unen al reconocimiento de patrones (PRR) en monocitos y macrófagos desencadenan que el epigenoma de la célula reprograme o entrene a esa célula para que reaccione mejor contra nuevas infecciones.

    Para un Resumen de Moléculas de Superficie Clave e Interacciones Celulares de Macrófagos Presentadores de Antígeno, ver\(\PageIndex{16}\) Figura

    Linfocitos B

    Como todos los linfocitos, los linfocitos B circulan de un lado a otro entre la sangre y el sistema linfoide del cuerpo. Los linfocitos B son capaces de capturar y presentar epítopos peptídicos de antígenos exógenos a linfocitos T4 efectores. Las moléculas MHC-II se unen a epítopos peptídicos de antígenos exógenos y los colocan en la superficie de los linfocitos B. Aquí los complejos MHC-II/péptido pueden ser reconocidos por receptores de linfocitos T conformados complementarios (TCR) y moléculas CD4 en linfocitos T4 efectores (ver Figura\(\PageIndex{17}\)). Esta interacción finalmente desencadena que el linfocito T4 efector produzca y secrete diversas citocinas que permiten que ese linfocito B prolifere y se diferencie en células plasmáticas secretoras de anticuerpos (ver Figura\(\PageIndex{18}\)).

    Para un resumen de moléculas clave de superficie e interacciones celulares de linfocitos B presentadores de antígeno, ver Figura\(\PageIndex{19}\).

    Resumen

    1. Las células presentadoras de antígeno (CPA) incluyen células dendríticas, macrófagos y linfocitos B.
    2. Las APC expresan moléculas tanto MHC-I como MHC-II y cumplen dos funciones principales durante la inmunidad adaptativa: capturan y procesan antígenos para su presentación a linfocitos T, y producen señales requeridas para la proliferación y diferenciación de linfocitos.
    3. La mayoría de las células dendríticas se derivan de monocitos y se denominan células dendríticas mieloides y se localizan bajo el epitelio superficial de la piel, las membranas mucosas del tracto respiratorio, tracto genitourinario y tracto gastrointestinal, y a lo largo de los tejidos linfoides del cuerpo y en la mayoría de los sólidos órganos.
    4. La función principal de las células dendríticas es capturar y presentar antígenos proteicos a los linfocitos T sin tratamiento previo, lo que permite que los linfocitos T4 o linfocitos T8 naïve se activen, proliferen y se diferencien en células efectoras.
    5. Los linfocitos vínicos son linfocitos B y linfocitos T que aún no han reaccionado con un epítopo de un antígeno.
    6. Las células dendríticas utilizan moléculas MHC-II para presentar antígenos proteicos a linfocitos T4 vínicos y moléculas MHC-I para presentar antígenos proteicos a linfocitos T8 vínicos.
    7. Cuando los monocitos salen de la sangre e ingresan al tejido, se activan y se diferencian en macrófagos.
    8. Cuando funcionan como APCs, los macrófagos capturan y presentan epítopos peptídicos de antígenos exógenos a linfocitos efectores T4.
    9. Los linfocitos efectores son linfocitos que han encontrado un antígeno, proliferado y madurado en una forma capaz de llevar a cabo activamente defensas inmunitarias.
    10. Los linfocitos B median la producción de anticuerpos.
    11. Cuando funcionan como APC, los linfocitos B son capaces de capturar y presentar epítopos peptídicos de antígenos exógenos a linfocitos efectores T4.
    12. Para activar linfocitos T4 vínicos, las células dendríticas engullen antígenos exógenos, los colocan en un fagosoma, degradan antígenos proteicos en péptidos vía lisosomas, unen esos péptidos a moléculas MHC-II y los transportan a la superficie de la célula dendrítica donde pueden ser reconocidos por los receptores de células T y CD4 moléculas de linfocitos T4 naïve.
    13. Para activar linfocitos T8 sin tratamiento previo, las células dendríticas degradan antígenos proteicos endógenos en péptidos a través de sus proteasomas, unen esos péptidos a moléculas MHC-I y los transportan a la superficie de la célula dendrítica donde pueden ser reconocidos por los receptores de células T y moléculas CD8 de linfocitos T8 vínicos.

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