11.4D: Receptores Toll-Like

Objetivos de aprendizaje

• Resumir receptores tipo Toll

Los receptores tipo Toll (TLR) son una clase de proteínas que desempeñan un papel clave tanto en el sistema inmunitario innato como en el sistema digestivo. Son receptores únicos, que abarcan la membrana, no catalíticos que reconocen moléculas estructuralmente conservadas derivadas de microbios. Una vez que estos microbios han roto barreras físicas como la piel o la mucosa del tracto intestinal, son reconocidos por los TLR, que activan las respuestas de las células inmunitarias.

Figura: TLR3: La región de repetición curva rica en leucina de receptores tipo Toll, representada aquí por TLR3

Los TLR son un tipo de receptor de reconocimiento de patrones (PRR) y reconocen moléculas que son ampliamente compartidas por patógenos pero que se distinguen de las moléculas hospedadoras, denominadas colectivamente patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Los TLR junto con los receptores de interleucina-1 forman una superfamilia de receptores, conocida como la “Superfamilia Receptor/Receptor Toll-Like de Interleucina-1"; todos los miembros de esta familia tienen en común un dominio llamado TIR (receptor Toll-IL-1).

Debido a la especificidad de los receptores tipo Toll (y otros receptores inmunes innatos) no se pueden cambiar fácilmente en el curso de la evolución, estos receptores reconocen moléculas que están constantemente asociadas con amenazas (es decir, estrés por patógenos o células) y son altamente específicas de estas amenazas (es decir, no pueden ser confundida con auto moléculas). Las moléculas asociadas a patógenos que cumplen con este requisito suelen ser críticas para la función del patógeno y no pueden ser eliminadas o cambiadas por mutación; se dice que están conservadas evolutivamente. Las características bien conservadas en patógenos incluyen lipopolisacáridos bacterianos de superficie celular (LPS), lipoproteínas, lipopéptidos y lipoarabinomananos; proteínas como flagelina de flagelos bacterianos; ARN bicatenario de virus; o las islas CpG no metiladas de ADN bacteriano y viral; y cierto otro ARN. y ADN. Para la mayoría de los TLR, la especificidad de reconocimiento de ligandos ahora se ha establecido mediante el direccionamiento génico (también conocido como “genknockout”): una técnica mediante la cual los genes individuales pueden eliminarse selectivamente en ratones. Consulte la tabla a continuación para obtener un resumen de los ligandos TLR conocidos.

Se cree que los TLR funcionan como dímeros. Aunque la mayoría de los TLR parecen funcionar como homodímeros, TLR2 forma heterodímeros con TLR1 o TLR6, teniendo cada dímero una especificidad de ligando diferente. Los TLR también pueden depender de otros co-receptores para la sensibilidad completa del ligando, tal como en el caso del reconocimiento de TLR4 de LPS, que requiere MD-2. Se sabe que CD14 y Proteína de unión a LPS (LBP) facilitan la presentación de LPS a MD-2.

Figura: Vía de señalización: Vía de señalización de receptores tipo Toll. Las líneas grises discontinuas representan asociaciones desconocidas.

Las proteínas adaptadoras y quinasas que median la señalización de TLR también han sido dirigidas. Además, se ha utilizado mutagénesis aleatoria de línea germinal con ENU para descifrar las vías de señalización de TLR. Cuando se activan, los TLR reclutan moléculas adaptadoras dentro del citoplasma de las células para propagar una señal. Se sabe que cuatro moléculas adaptadoras están involucradas en la señalización. Estas proteínas se conocen como MyD88, Tirap (también llamado Mal), Trif y Tram.

La señalización de TLR se divide en dos vías de señalización distintas, la vía dependiente de MyD88 y la dependiente de TRIF. La respuesta dependiente de MyD88 ocurre en la dimerización del receptor TLR, y es utilizada por todos los TLR excepto TLR3. Su efecto primario es la activación de NFκB. La unión al ligando y el cambio conformacional que ocurre en el receptor recluta la proteína adaptadora MyD88, un miembro de la familia TIR. MyD88 luego recluta a IRAK 4, IRAK1 e IRAK2. Las IRAK quinasas luego fosforilan y activan la proteína TRAF6, que a su vez poliubiquinata la proteína TAK1, así como a sí misma para facilitar la unión a IKKβ. Al unirse, TAK1 fosforila IKKβ, que luego fosforila IκB causando su degradación y permitiendo que NFκB se difunda en el núcleo celular y active la transcripción.

Tanto TRL3 como TRL4 utilizan la vía dependiente de TRIF, que es desencadenada por ARNds y LPS, respectivamente. Para TRL3, el ARNds conduce a la activación del receptor, reclutando el adaptador TRIF. TRIF activa las quinasas TBK1 y RIP1, lo que crea una rama en la vía de señalización. El complejo de señalización TRIF/TBK1 fosforila IRF3 permitiendo su translocación al núcleo y producción de interferones Tipo I. Mientras tanto, la activación de RIP1 provoca la poliubiquinación y activación de la transcripción de TAK1 y NFκB de la misma manera que la vía dependiente de MyD88.

La señalización de TLR finalmente conduce a la inducción o supresión de genes que orquestan la respuesta inflamatoria. En total, miles de genes son activados por la señalización de TLR, y colectivamente, los TLR constituyen una de las puertas de enlace más pleiotrópicas pero estrechamente reguladas para la modulación génica.

Los receptores tipo Toll se unen y se activan por diferentes ligandos, los cuales, a su vez, se localizan en diferentes tipos de organismos o estructuras. También tienen diferentes adaptadores para responder a la activación y se localizan a veces en la superficie celular y a veces a los compartimentos celulares internos.

Puntos Clave

• Los TLR son un tipo de receptor de reconocimiento de patrones (PRR).
• Los TLR reconocen moléculas que son ampliamente compartidas por patógenos pero que se distinguen de las moléculas hospedadoras, denominadas colectivamente patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP).
• La señalización de TLR se divide en dos vías de señalización distintas, la vía dependiente de MyD88 y la dependiente de TRIF.

Términos Clave

• Receptor tipo Toll: Los receptores Toll-like (TLR) son una clase de proteínas que juegan un papel clave tanto en el sistema inmune innato como en el sistema digestivo. Son receptores únicos, que abarcan la membrana, no catalíticos que reconocen moléculas estructuralmente conservadas derivadas de microbios.
• Sistema inmune innato: Esta es la línea inicial de defensa que conlleva una cascada de células y mecanismos que protegen al huésped de la infección por diferentes organismos en un patrón indeterminado.
• Vía de señalización: Las vías de señal ocurren cuando una molécula de señalización extracelular activa un receptor de superficie celular. A su vez, este receptor altera las moléculas intracelulares creando una respuesta. Hay dos etapas en este proceso:Una molécula de señalización activa una proteína receptora específica en la membrana celular.Un segundo mensajero transmite la señal a la célula, provocando una respuesta fisiológica.En cualquier etapa, la señal puede amplificarse. Así, una molécula de señalización puede causar muchas respuestas.