12.5B: Los roles de la genética y el género en la enfermedad autoinmune

La autoinmunidad es el fracaso de un organismo en el reconocimiento del “yo”, lo que da como resultado una respuesta inmune contra sus propias células y tejidos.

Objetivos de aprendizaje

• Definir la autoinmunidad y explicar cómo da lugar a la enfermedad autoinmune

Puntos Clave

• Las enfermedades autoinmunes se tratan muy a menudo con esteroides que van a amortiguar la respuesta inmune.
• Ciertos individuos son genéticamente susceptibles a desarrollar enfermedades autoinmunes y la susceptibilidad está relacionada con la inmunoglobulina, el receptor de células T y los genes del complejo MHC.
• Las mujeres tienen más probabilidades que los hombres de desarrollar una enfermedad autoinmune, pero la gravedad de la enfermedad se acentúa más en los hombres.

Términos Clave

• autoinmunidad: La afección en la que el sistema inmunitario ataca los propios tejidos, es decir, un trastorno autoinmune.
• aloinmunidad: Inmunidad, obtenida de otra, contra las propias células.

La autoinmunidad es la falla de un organismo en reconocer sus propias partes constituyentes como auto, lo que permite una respuesta inmune contra sus propias células y tejidos. Cualquier enfermedad que resulte de una respuesta inmune tan aberrante se denomina enfermedad autoinmune. La autoinmunidad a menudo es causada por la falta de desarrollo de gérmenes de un cuerpo objetivo y como tal la respuesta inmune actúa contra sus propias células y tejidos. Algunos ejemplos destacados incluyen la enfermedad celíaca, diabetes mellitus tipo 1 (IDDM), sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjögren, síndrome de Churg-Strauss, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad de Addison, artritis reumatoide (AR) y alergias.

Las enfermedades autoinmunes se tratan muy a menudo con esteroides. La idea errónea de que el sistema inmune de un individuo es totalmente incapaz de reconocer autoantígenos no es nueva. Paul Ehrlich, a principios del siglo ^XX, propuso el concepto de horror autotoxicus, en el que un cuerpo 'normal' no monta una respuesta inmune contra sus propios tejidos. Por lo tanto, cualquier respuesta autoinmune se percibió como anormal y se postuló que estaba relacionada con la enfermedad humana. Ahora bien, se acepta que las respuestas autoinmunes son una parte integral de los sistemas inmunes vertebrados (a veces denominados 'autoinmunidad natural'), normalmente prevenidos de causar enfermedades por el fenómeno de tolerancia inmunológica a los autoantígenos.

La autoinmunidad no debe confundirse con la aloinmunidad. Si bien un alto nivel de autoinmunidad no es saludable, un nivel bajo de autoinmunidad en realidad puede ser beneficioso. Primero, la autoinmunidad de bajo nivel podría ayudar en el reconocimiento de células neoplásicas por las células T CD8+, y así reducir la incidencia de cáncer. Segundo, la autoinmunidad puede tener un papel en permitir una respuesta inmune rápida en las primeras etapas de una infección cuando la disponibilidad de antígenos extraños limita la respuesta (es decir, cuando hay pocos patógenos presentes).

Ciertos individuos son genéticamente susceptibles a desarrollar enfermedades autoinmunes. Esta susceptibilidad se asocia con múltiples genes más otros factores de riesgo. Sin embargo, los individuos genéticamente predispuestos no siempre desarrollan enfermedades autoinmunes. Se sospechan tres conjuntos principales de genes en muchas enfermedades autoinmunes. Estos genes están relacionados con inmunoglobulinas, receptores de células T y los principales complejos de histocompatibilidad (MHC). Las inmunoglobulinas y los receptores de células T están involucrados en el reconocimiento de antígenos y son inherentemente variables y susceptibles a la recombinación. Estas variaciones permiten que el sistema inmune responda a una muy amplia variedad de invasores, pero también pueden dar lugar a linfocitos capaces de autorreactividad. Científicos como H. McDevitt, G. Nepom, J. Bell y J. Todd también han proporcionado pruebas sólidas que sugieren que ciertos alotipos MHC clase II están fuertemente correlacionados con la enfermedad. Por ejemplo:

1. HLA DR2 está fuertemente correlacionado positivamente con el Lupus Eritematoso Sistémico, la narcolepsia y la esclerosis múltiple, y se correlaciona negativamente con DM Tipo 1.

Figura: MHC Clase II, DR: HLA-DR es un receptor de superficie celular MHC de clase II codificado por el complejo de antígeno leucocitario humano en la región 6p21.31 del cromosoma 6. El complejo de HLA-DR y su ligando, un péptido de 9 aminoácidos de longitud o más, constituye un ligando para el receptor de células T (TCR).

2. HLA DR3 se correlaciona fuertemente con el síndrome de Sjögren, miastenia grave, LES y DM tipo 1.

3. HLA DR4 se correlaciona con la génesis de artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo 1 y pénfigo vulgar.

Existen menos correlaciones con las moléculas MHC clase I. La más notable y consistente es la asociación entre HLA B27 y espondilitis anquilosante. Pueden existir correlaciones entre los polimorfismos dentro de los promotores del MHC de clase II y la enfermedad autoinmune. Las contribuciones de genes fuera del complejo MHC siguen siendo objeto de investigación, en modelos animales de enfermedad (los extensos estudios genéticos de la diabetes de Linda Wicker en el ratón NOD), y en pacientes (análisis de vinculación de Brian Kotzin de susceptibilidad al LES).

El sexo de una persona también parece tener algún papel en el desarrollo de la autoinmunidad, clasificando la mayoría de las enfermedades autoinmunes como enfermedades relacionadas con el sexo. Casi el 75% de los más de 23.5 millones de estadounidenses que padecen enfermedades autoinmunes son mujeres, aunque con menor frecuencia se reconoce que millones de hombres también padecen estas enfermedades. Sin embargo, las enfermedades autoinmunes que se desarrollan en los hombres tienden a ser más graves. Algunas enfermedades autoinmunes que los hombres tienen igual o más probabilidades de desarrollar como las mujeres, incluyen: espondilitis anquilosante, diabetes mellitus tipo 1, granulomatosis de Wegener y enfermedad de Crohn. Las razones del papel sexual en la autoinmunidad no están claras. Sin embargo, las mujeres generalmente parecen montar respuestas inflamatorias mayores que los hombres cuando se desencadena su sistema inmunológico, lo que aumenta el riesgo de autoinmunidad. Además, la afectación de los esteroides sexuales está indicada por el hecho de que muchas enfermedades autoinmunes tienden a fluctuar de acuerdo con los cambios hormonales, por ejemplo, durante el embarazo. Curiosamente, un historial de embarazo también parece dejar un aumento persistente del riesgo de enfermedad autoinmune. En efecto, se ha sugerido que el ligero intercambio de células entre las madres y sus hijos durante el embarazo puede inducir autoinmunidad. Esto inclinaría el equilibrio de género en la dirección de la femenil. Otra teoría sugiere que la alta tendencia femenina a obtener autoinmunidad se debe a una inactivación desequilibrada del cromosoma X.