15.12C: Difteria

La difteria es una infección respiratoria alta que es en gran parte benigna a menos que no se deje sin tratar, momento en el que se producen toxinas muy dañinas.

Objetivos de aprendizaje

• Discutir el papel de la toxina diftérica en la difteria

Puntos Clave

• La difteria es causada por la bacteria Corynebacterium diphtheriae, y se trata fácilmente con antibióticos. Ahora es una enfermedad bastante rara en los países desarrollados.
• Si no se trata y si se infecta por un bacteriófago, entonces Corynebacterium diphtheriae produce toxinas que pueden llevar a la mortalidad.
• La toxina diftérica está compuesta por dos fragmentos, el fragmento A y el fragmento B;. El fragmento B se une a la superficie celular diana y permite la entrada a las células a través de endosomas; el fragmento A inhibe la traducción de proteínas.
• El fragmento A inhibe la síntesis de proteínas catalizando EF-2, una proteína esencial para el movimiento del ARNt durante la traducción de proteínas.

Términos Clave

• ribosilación: La unión de un grupo ribosa o ribosil a una molécula, especialmente a un polipéptido o proteína
• traducción: Proceso que ocurre en el ribosoma, en el que una cadena de ARN mensajero (ARNm) guía el ensamblaje de una secuencia de aminoácidos para hacer una proteína.

Descripción general de la difteria

La difteria es una enfermedad del tracto respiratorio superior causada por Corynebacterium diphtheriae, una bacteria facultativa, anaerobia, Gram-positiva. Se caracteriza por dolor de garganta, fiebre baja y una membrana adherente (una pseudomembrana) en las amígdalas, faringe y/o cavidad nasal. Una forma más leve de difteria puede restringirse a la piel. Las consecuencias menos comunes incluyen miocarditis (aproximadamente 20% de los casos) y neuropatía periférica (aproximadamente 10% de los casos).

Figura: Gráfica de y=x ²

La difteria es una enfermedad contagiosa que se propaga por contacto físico directo o respirando las secreciones aerosolizadas de individuos infectados. Históricamente bastante común, la difteria se ha erradicado en gran medida en los países industrializados a través de la vacunación generalizada. En Estados Unidos, por ejemplo, hubo 52 casos reportados de difteria entre 1980 y 2000; entre 2000 y 2007, solo hubo tres casos ya que la vacuna contra la difteria, la tos ferina y el tétanos (DPT) se recomienda para todos los niños en edad escolar. Se recomiendan refuerzos de la vacuna para adultos, ya que los beneficios de la vacuna disminuyen con la edad sin reexposición constante; son particularmente recomendables para quienes viajan a zonas donde la enfermedad no ha sido erradicada.

Casos Avanzados de Difteria

En los casos que progresan más allá de una infección de garganta, la toxina de la difteria se propaga a través de la sangre y puede llevar a complicaciones potencialmente mortales que afectan a otros órganos, como el corazón y los riñones. La toxina puede causar daño al corazón que afecta su capacidad para bombear sangre o la capacidad de los riñones para limpiar desechos. También puede causar daño a los nervios, eventualmente conduciendo a parálisis. Alrededor del 40% al 50% de los que no se tratan pueden morir.

La toxina diftérica es producida por C. diphtheriae solo cuando está infectada con un bacteriófago que integra los elementos genéticos que codifican la toxina en la bacteria. La toxina diftérica es una proteína única de peso molecular de 60,000 dalton compuesta por dos cadenas peptídicas, el fragmento A y el fragmento B, unidas por un enlace disulfuro. El fragmento B es una subunidad de reconocimiento que gana la entrada de toxina en la célula huésped al unirse al dominio similar a EGF del factor de crecimiento similar a EGF de unión a heparina (HB-EGF) en la superficie celular. Esto indica a la célula que internalice la toxina dentro de un endosoma a través de endocitosis mediada por receptores. Dentro del endosoma, la toxina es dividida por una proteasa similar a la tripsina en sus fragmentos individuales A y B. La acidez del endosoma hace que el fragmento B cree poros en la membrana del endosoma, catalizando así la liberación del fragmento A en el citoplasma de la célula.

El fragmento A inhibe la síntesis de nuevas proteínas en la célula afectada. Lo hace catalizando ADP-ribosilación del factor de elongación EF-2, una proteína que es esencial para la etapa de traducción de la síntesis de proteínas. Esta ADP-ribosilación implica la transferencia de una ADP-ribosa de NAD+ a un residuo de diftamida (una histidina modificada) dentro de la proteína EF-2. Dado que el EF-2 es necesario para el movimiento del ARNt del sitio A al sitio P del ribosoma durante la traducción de proteínas, la ADP-ribosilación de EF-2 impide la síntesis de proteínas. La ADP-ribosilación de EF-2 se invierte dando altas dosis de nicotinamida (una forma de vitamina B3), ya que este es uno de los productos finales de la reacción, por lo que altas cantidades impulsarán la reacción en la dirección opuesta contrarrestando la toxina.

Figura: Lesión inducida por toxina diftérica: Corynebacterium diphtheriae produce toxinas que pueden afectar la piel al causar lesiones cutáneas, como se muestra aquí.