objetivos de aprendizaje
Explicar qué significa el término epigenética y la maquinaria molecular involucrada.
Nombrar y discutir importantes vías neuronales y de desarrollo reguladas por factores epigenéticos, y proporcionar ejemplos de efectos epigenéticos sobre los rasgos de personalidad y el comportamiento cognitivo.
Entender cómo la mala regulación de los mecanismos epigenéticos puede conducir a estados de enfermedad, y ser capaz de discutir ejemplos.
Reconocer cómo la maquinaria epigenética puede ser dianas para los agentes terapéuticos, y discutir ejemplos.
Introducción
ADN significa Ácido desoxirribonucleico, y aunque el ADN de cada persona es único para ese individuo, es 99.9% similar a cualquier otro ser humano en el planeta. [Imagen: CC0 Dominio público, goo.gl/m25gce]
La primera infancia no es solo un período de crecimiento físico; también es un tiempo de desarrollo mental relacionado con cambios en la anatomía, fisiología y química del sistema nervioso que influyen en la salud mental a lo largo de la vida. Las habilidades cognitivas asociadas al aprendizaje y la memoria, el razonamiento, la resolución de problemas y el desarrollo de relaciones continúan emergiendo durante la infancia. El desarrollo cerebral es más rápido durante este período crítico o sensible que en cualquier otro, con más de 700 conexiones neuronales creadas cada segundo. Aquí, las interacciones genes-ambiente complejas (o interacciones genotipo—ambiente, G×E) sirven para aumentar el número de posibles contactos entre neuronas, ya que perfeccionan sus propiedades sinápticas adultas y excitabilidad. Muchas conexiones débiles se forman con diferentes dianas neuronales; posteriormente, se someten a remodelación en la que la mayoría de las conexiones desaparecen y quedan algunas conexiones estables. Estos cambios estructurales (o plasticidad) pueden ser cruciales para el desarrollo de redes neuronales maduras que apoyan el comportamiento emocional, cognitivo y social. La generación de diferentes resultados de morfología, fisiología y comportamiento a partir de un solo genoma en respuesta a los cambios en el ambiente forma la base de la “plasticidad fenotípica”, que es fundamental para la forma en que los organismos hacen frente a la variación ambiental, navegan por el mundo presente y resuelven problemas futuros .
El reto para la psicología ha sido integrar los hallazgos de la genética y los factores ambientales (sociales, biológicos, químicos), incluyendo la calidad de los apegos bebé-madre, en el estudio de la personalidad y nuestra comprensión del surgimiento de enfermedades mentales. Estos estudios han demostrado que la variación común de la secuencia de ADN y las mutaciones raras representan solo una pequeña fracción (1% — 2%) del riesgo total de herencia de rasgos de personalidad y trastornos mentales (Dick, Riley, & Kendler, 2010; Gershon, Alliey-Rodriguez, & Liu, 2011). Adicionalmente, estudios que han intentado examinar los mecanismos y condiciones bajo los cuales la variación de la secuencia de ADN influye en el desarrollo y la función del cerebro han sido confundidos por complejas relaciones de causa y efecto (Petronis, 2010). La gran heredabilidad no contabilizada de los rasgos de personalidad y la salud mental sugiere que están involucrados mecanismos moleculares y celulares adicionales.
La epigenética tiene el potencial de dar respuestas a estas importantes preguntas y se refiere a la transmisión del fenotipo en términos de expresión génica en ausencia de cambios en la secuencia del ADN —de ahí el nombre epi- (griego: επ⸺- sobre, arriba) genética (Waddington, 1942; Wolffe & Matzke, 1999). El advenimiento de técnicas de alto rendimiento como enfoques basados en secuenciación para estudiar las distribuciones de reguladores de la expresión génica a lo largo del genoma condujo a la descripción colectiva del “epigenoma”. A diferencia de la secuencia del genoma, que es estática y lo mismo en casi todas las células, el epigenoma es altamente dinámico, diferenciándose entre tipos de células, tejidos y regiones cerebrales (Gregg et al., 2010). Estudios recientes han proporcionado información sobre la regulación epigenética de las vías de desarrollo en respuesta a una variedad de factores ambientales externos (Dolinoy, Weidman, & Jirtle, 2007). Estos factores ambientales durante la primera infancia y adolescencia pueden provocar cambios en la expresión de genes que confieren riesgo de salud mental y condiciones físicas crónicas. Así, el examen de las interacciones genética-epigenética-ambiente desde una perspectiva de desarrollo puede determinar la naturaleza de la mala regulación génica en los trastornos psicológicos.
Este módulo proporcionará una visión general de los principales componentes del epigenoma y revisará temas en investigaciones epigenéticas recientes que tienen relevancia para la psicología, para formar la base biológica para la interacción entre las señales ambientales y el genoma en la regulación de las diferencias individuales en la fisiología, emoción, cognición y comportamiento.
Control molecular de la expresión génica: el epigenoma dinámico
Los gemelos idénticos son el ejemplo perfecto de epigenética. Aunque comparten exactamente el mismo ADN, sus experiencias únicas en la vida harán que algunos genes (y no otros) se expresen. Es por ello que, con el tiempo, los gemelos idénticos llegan a verse y comportarse de manera diferente. [Imagen: M., https://goo.gl/VU5iJv , CC BY-NC-SA 2.0, GOO.gl/TOC0zF]
Casi todas las células de nuestro cuerpo son genéticamente idénticas, sin embargo, nuestro cuerpo genera muchos tipos de células diferentes, organizadas en diferentes tejidos y órganos, y expresa diferentes proteínas. Dentro de cada tipo de célula de mamífero, aproximadamente 2 metros de ADN genómico se dividen en cromosomas nucleares. Sin embargo, el núcleo de una célula humana, que contiene los cromosomas, tiene solo alrededor de 2 μm de diámetro. Para lograr esta compactación de mil mil mil veces, el ADN se envuelve alrededor de un grupo de 8 proteínas llamadas histonas. Esta combinación de proteínas de ADN e histonas forma una estructura especial llamada “nucleosoma”, la unidad básica de la cromatina, que representa una solución estructural para mantener y acceder al genoma estrechamente compactado. Estos factores alteran la probabilidad de que un gen sea expresado o silenciado. Las funciones celulares como la expresión génica, la replicación del ADN y la generación de tipos celulares específicos están influenciadas por distintos patrones de estructura de la cromatina, que implican la modificación covalente de ambas histonas (Kadonaga, 1998) y ADN (Razin, 1998).
Es importante destacar que la variación epigenética también emerge a lo largo de la vida útil. Por ejemplo, aunque los gemelos idénticos comparten un genotipo común y son genéticamente idénticos y epigenéticamente similares cuando son jóvenes, a medida que envejecen se vuelven más disímiles en sus patrones epigenéticos y a menudo muestran diferencias de comportamiento, personalidad o incluso físicas, y tienen diferentes niveles de riesgo de enfermedad grave. Por lo tanto, comprender la estructura del nucleosoma es clave para comprender el control preciso y estable de la expresión y regulación génica, proporcionando una interfaz molecular entre los genes y los cambios inducidos ambientalmente en la actividad celular.
La marca epigenética primaria: modificación del ADN
La metilación del ADN es la modificación epigenética mejor entendida que influye en la expresión génica. El ADN está compuesto por cuatro tipos de bases nitrogenadas naturales: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). En los genomas de mamíferos, la metilación del ADN ocurre principalmente en los residuos de citosina en el contexto de citosinas que son seguidas por guaninas (dinucleótidos CpG), para formar 5-metilcitosina en un patrón específico de célula (Goll & Bestor, 2005; Law & Jacobsen, 2010; Suzuki & Bird, 2008). Las enzimas que realizan la metilación del ADN se denominan ADN metiltransferasas (DNMT) , que catalizan la transferencia de un grupo metilo a la citosina (Adams, McKay, Craig, & Burdon, 1979). Todas estas enzimas se expresan en el sistema nervioso central y se regulan dinámicamente durante el desarrollo (Feng, Chang, Li, & Fan, 2005; Goto et al., 1994). El efecto de la metilación del ADN sobre la función génica varía según el período de desarrollo durante el cual se produce la metilación y la ubicación de la citosina metilada. La metilación del ADN en regiones reguladoras génicas (regiones promotoras y potenciadoras) generalmente da como resultado silenciamiento génico y expresión génica reducida (Oosi, O'Donnell, & Bestor, 2009; Suzuki & Bird, 2008; Sutter y Doerfler, 1980; Vardimon et al., 1982). Este es un poderoso mecanismo regulador que asegura que los genes se expresen solo cuando sea necesario. Por lo tanto, la metilación del ADN puede afectar ampliamente el desarrollo del cerebro humano, y la mala regulación relacionada con la edad de la metilación del ADN se asocia con la patogénesis molecular de los trastornos del desarrollo
Modificación de histonas y código de histonas
Figura 1.8.1: Las experiencias de vida, como un evento estresante en la infancia, pueden provocar la modificación de las proteínas histonas (en la foto) para ayudar a adaptarse al entorno. Por ejemplo, en respuesta a un evento estresante, la modificación histona del ADN de uno podría ocurrir para fomentar una personalidad más cautelosa, con el fin de evitar futuros encuentros estresantes. [Imagen: Zephyris, https://goo.gl/gGrSQd , CC BY-SA 3.0, goo.gl/KB1OGC]
La modificación de las proteínas histonas comprende una importante marca epigenética relacionada con la expresión génica. Una de las modificaciones más estudiadas es la acetilación de histonas, que se asocia con la activación génica y el aumento de la expresión génica (Wade, Pruss, & Wolffe, 1997). La acetilación en las colas de histonas está mediada por las actividades enzimáticas opuestas de las histonas acetiltransferasas (HAT) y las histonas desacetilasas (HDAC) (Kuo & Allis, 1998). Por ejemplo, la acetilación de histona en regiones reguladoras génicas por enzimas HAT generalmente se asocia con la desmetilación del ADN, la activación génica y el aumento de la expresión génica (Hong, Schroth, Matthews, Yau, & Bradbury, 1993; Sealy & Chalkley, 1978). Por otro lado, la eliminación del grupo acetilo (desacetilación) por las enzimas HDAC generalmente se asocia con la metilación del ADN, el silenciamiento génico y la disminución de la expresión génica (Davie & Chadee, 1998). La relación entre los patrones de modificaciones de histonas y la actividad génica proporciona evidencia de la existencia de un “código de histonas” para determinar programas de expresión génica específicos de células (Jenuwein & Allis, 2001). Curiosamente, investigaciones recientes que utilizan modelos animales han demostrado que las modificaciones de histonas y la metilación del ADN de ciertos genes median los efectos conductuales a largo plazo del nivel de atención experimentado durante la infancia.
Experiencia en la primera infancia
El desarrollo de un individuo es un proceso activo de adaptación que ocurre dentro de un contexto social y económico. Por ejemplo, la cercanía o grado de apego positivo del padre (típicamente madre) —vínculo infantil y la inversión parental (incluido el suministro de nutrientes proporcionado por el padre) que definen la experiencia de la primera infancia también programan el desarrollo de diferencias individuales en las respuestas de estrés en el cerebro, que luego afectan la memoria, la atención y la emoción. En términos de evolución, este proceso proporciona a la descendencia la capacidad de ajustar fisiológicamente los perfiles de expresión génica contribuyendo a la organización y función de circuitos neuronales y vías moleculares que apoyan (1) sistemas biológicos defensivos para la supervivencia (por ejemplo, resiliencia al estrés), (2) éxito reproductivo para promover el establecimiento y persistencia en el ambiente actual, y (3) la crianza adecuada en la próxima generación (Bradshaw, 1965).
Inversión parental y programación de respuestas al estrés en la descendencia
El estudio más completo hasta la fecha de las variaciones en la inversión parental y la herencia epigenética en mamíferos es el de las respuestas de transmisión materna al estrés en ratas. En crías de rata, la crianza materna (lamiendo y arreglando) durante la primera semana de vida se asocia con la programación a largo plazo de las diferencias individuales en respuesta al estrés, emocionalidad, rendimiento cognitivo y comportamiento reproductivo (Caldji et al., 1998; Francis, Diorio, Liu, & Meaney, 1999; Liu et al. ., 1997; Myers, Brunelli, Shair, Squire, & Hofer, 1989; Stern, 1997). En la edad adulta, las crías de madres que presentan mayores niveles de lamer y acicalamiento de las crías durante la primera semana de vida muestran una mayor expresión del receptor de glucocorticoides en el hipocampo (una estructura cerebral asociada con la capacidad de respuesta al estrés, así como el aprendizaje y la memoria) y una disminución hormonal respuesta al estrés en comparación con animales adultos criados por madres con bajo lamido y aseo (Francis et al., 1999; Liu et al., 1997). Además, las crías de rata que recibieron bajos niveles de lamer y acicalamiento materno durante la primera semana de vida mostraron una disminución de la acetilación de histonas y un aumento de la metilación del ADN de un promotor específico de neuronas del gen del receptor de glucocorticoides (Weaver et al., 2004). Luego se reduce la expresión de este gen, disminuye el número de receptores de glucocorticoides en el cerebro y los animales muestran una mayor respuesta hormonal al estrés a lo largo de su vida. Los efectos de la atención materna sobre las respuestas y el comportamiento de las hormonas del estrés en la descendencia pueden eliminarse en la edad adulta mediante tratamiento farmacológico (inhibidor de HDAC tricostatina A, TSA) o suplementación dietética de aminoácidos (donante de metilo L-metionina), tratamientos que influyen en la acetilación de histonas, metilación del ADN , y expresión del gen del receptor de glucocorticoides (Weaver et al., 2004; Weaver et al., 2005). Esta serie de experimentos muestra que la acetilación de histonas y la metilación del ADN del promotor del gen receptor de glucocorticoides es un eslabón necesario en el proceso que conduce a las secuelas fisiológicas y conductuales a largo plazo de la mala atención materna. Esto apunta a una posible diana molecular para tratamientos que pueden revertir o mejorar las huellas del maltrato infantil.
El cuidado parental durante la infancia tiene efectos importantes y consecuentes en el desarrollo de un individuo, efectos que persisten incluso hasta la edad adulta. [Imagen: The White Ribbon Alliance, https://goo.gl/KgY6N5 , CC BY-NC-SA 2.0, goo.gl/TOC0zF]
Varios estudios han intentado determinar en qué medida los hallazgos de animales modelo son transferibles a los humanos. El examen del tejido cerebral post-mortem de sujetos humanos sanos encontró que el equivalente humano del promotor del gen del receptor de glucocorticoides (promotor del exón 1F NR3C1) también es único para el individuo (Turner, Pelascini, Macedo, & Muller, 2008). Un estudio similar al examinar a los recién nacidos mostró que la metilación del promotor del gen del receptor de glucocorticoides puede ser un marcador epigenético temprano del estado de ánimo materno y riesgo de aumento de las respuestas hormonales al estrés en lactantes de 3 meses de edad (Oberlander et al., 2008). Aunque se requieren más estudios para examinar la consecuencia funcional de esta metilación del ADN, estos hallazgos son consistentes con nuestros estudios en el recién nacido y la descendencia adulta de madres con bajo lamer y aseo que muestran un aumento de la metilación del ADN del promotor del gen del receptor de glucocorticoides. disminuyó la expresión génica del receptor de glucocorticoides y aumentó las respuestas hormonales al estrés (Weaver et al., 2004). El examen del tejido cerebral de víctimas de suicidio encontró que el promotor del gen del receptor de glucocorticoides humanos también está más metilado en los cerebros de individuos que habían experimentado malos tratos durante la infancia (McGowan et al., 2009). Estos hallazgos sugieren que la metilación del ADN media los efectos del ambiente temprano tanto en roedores como en humanos y apunta a la posibilidad de nuevos enfoques terapéuticos derivados de la investigación epigenética traslacional. De hecho, procesos similares en regiones lábiles epigenéticas comparables podrían explicar por qué la descendencia adulta de madres de alta y baja lamida/acicalamiento exhiben diferencias generalizadas en la expresión génica del hipocampo y la función cognitiva (Weaver, Meaney, & Szyf, 2006).
Sin embargo, este tipo de investigación está limitada por la inaccesibilidad de las muestras de cerebro humano. El potencial traslacional de este hallazgo se vería muy potenciado si la modificación epigenética relevante se pudiera medir en un tejido accesible. El examen de muestras de sangre de pacientes adultos con trastorno bipolar, quienes también reportaron retrospectivamente sobre sus experiencias de abuso y abandono infantil, encontró que el grado de metilación del ADN del promotor del gen receptor de glucocorticoides humano se relacionó fuertemente positivamente con la experiencia reportada de maltrato infantil décadas antes. Para una relación entre una medida molecular y la exposición histórica reportada, el tamaño de los efectos es extraordinariamente grande. Esto abre una gama de nuevas posibilidades: dado el gran tamaño del efecto y la consistencia de esta asociación, la medición de la metilación del promotor GR puede convertirse efectivamente en un análisis de sangre que mide las huellas fisiológicas dejadas en el genoma por experiencias tempranas. Si bien este análisis de sangre no puede reemplazar los métodos actuales de diagnóstico, esta información única y adicional se suma a nuestro conocimiento de cómo la enfermedad puede surgir y manifestarse a lo largo de la vida. La investigación en el futuro cercano examinará si esta medida agrega valor más allá de la simple notificación de adversidades tempranas cuando se trata de predecir resultados importantes, como la respuesta al tratamiento o el suicidio.
La nutrición infantil y el epigenoma
Si tus padres conocían o no la ciencia detrás de esto, decirte que comeras tus verduras cuando eras niño realmente te hace más saludable y más fuerte, al menos tu ADN, es decir. [Imagen: Departamento de Agricultura de Estados Unidos, https://goo.gl/tpyYzA , CC BY 2.0, goo.gl/BRVSA7]
El viejo adagio “eres lo que comes” puede ser cierto en algo más que a nivel físico: La comida que elijas (e incluso lo que tus padres y abuelos eligieron) se refleja en tu propio desarrollo personal y riesgo de enfermedad en la vida adulta (Wells, 2003). Los nutrientes pueden revertir o cambiar la metilación del ADN y las modificaciones de histonas, modificando así la expresión de genes críticos asociados con procesos fisiológicos y patológicos, incluyendo desarrollo embrionario, envejecimiento y carcinogénesis. Parece que los nutrientes pueden influir en el epigenoma ya sea inhibiendo directamente enzimas que catalizan la metilación del ADN o modificaciones de histonas, o alterando la disponibilidad de sustratos necesarios para esas reacciones enzimáticas. Por ejemplo, las madres ratas alimentadas con una dieta baja en donantes del grupo metilo durante el embarazo producen crías con expresión reducida de DNMT-1, disminución de la metilación del ADN y aumento de la acetilación de histonas en regiones promotoras de genes específicos, incluido el receptor de glucocorticoides, y aumento de la expresión génica en el hígado de descendencia juvenil (Lillycrop, Phillips, Jackson, Hanson, & Burdge, 2005) y descendencia adulta (Lillycrop et al., 2007). Estos datos sugieren que la nutrición temprana de la vida tiene el potencial de influir en la programación epigenética en el cerebro no solo durante el desarrollo temprano sino también en la vida adulta, modulando así la salud a lo largo de la vida. En este sentido, la epigenética nutricional ha sido vista como una herramienta atractiva para prevenir enfermedades pediátricas del desarrollo y cáncer, así como para retrasar los procesos asociados al envejecimiento.
La mejor evidencia relacionada con el impacto de las condiciones ambientales adversas en el desarrollo y la salud proviene de estudios de los hijos de mujeres que estuvieron embarazadas durante dos hambrunas civiles de la Segunda Guerra Mundial: el Asedio de Leningrado (1941-44) (Bateson, 2001) y la holandesa Hunger Winter (1944—1945) (Stanner et al., 1997). En la hambruna de los Países Bajos, las mujeres que anteriormente estaban bien nutridas fueron sometidas a una baja ingesta calórica y a factores estresantes ambientales asociados. Las mujeres que soportaron la hambruna en las últimas etapas del embarazo dieron a luz a bebés más pequeños (Lumey & Stein, 1997) y estos niños tuvieron un mayor riesgo de resistencia a la insulina más adelante en la vida (Painter, Roseboom, & Bleker, 2005). Además, las crías que se vieron privadas de hambre prenatalmente más tarde experimentaron alteración de la tolerancia a la glucosa en la edad adulta, incluso cuando la comida era más abundante (Stanner et al., 1997). La exposición a la hambruna en diversas etapas de la gestación se asoció con una amplia gama de riesgos como aumento de la obesidad, mayores tasas de enfermedad coronaria y menor peso al nacer (Lumey & Stein, 1997). Curiosamente, cuando se examinaron 60 años después, las personas expuestas a la hambruna prenatalmente mostraron una metilación del ADN reducida en comparación con sus hermanos del mismo sexo no expuestos (Heijmans et al., 2008).
Regulación epigenética del aprendizaje y la memoria
La plasticidad neural es el cambio de vías neuronales y sinapsis que nos permite aprender cosas nuevas y recordarlas. [Imagen: Gerry Shaw, https://goo.gl/JBqlY7 , CC BY-SA 3.0, goo.gl/elcN2O]
Los recuerdos son recuerdos de eventos reales almacenados dentro de nuestros cerebros. Pero, ¿cómo es capaz nuestro cerebro de formar y almacenar estos recuerdos? Los mecanismos epigenéticos influyen en las actividades genómicas en el cerebro para producir cambios a largo plazo en la señalización sináptica, organización y morfología, que a su vez apoyan el aprendizaje y la memoria (Day & Sweatt, 2011).
La actividad neuronal en el hipocampo de ratones se asocia con cambios en la metilación del ADN (Guo et al., 2011), y la interrupción de los genes que codifican la maquinaria de metilación del ADN causa problemas de aprendizaje y memoria (Feng et al., 2010). La metilación del ADN también se ha implicado en el mantenimiento de memorias a largo plazo, como la inhibición farmacológica de la metilación del ADN y la alteración de la memoria (Day & Sweatt, 2011; Miller et al., 2010). Estos hallazgos indican la importancia de la metilación del ADN en la mediación de la plasticidad sináptica y las funciones cognitivas, ambas perturbadas en la enfermedad psicológica.
Los cambios en las modificaciones de histonas también pueden influir en la formación de memoria a largo plazo al alterar la accesibilidad de la cromatina y la expresión de genes relevantes para el aprendizaje y la memoria. La formación de memoria y las mejoras asociadas en la transmisión sináptica se acompañan de aumentos en la acetilación de histonas (Guan et al., 2002) y alteraciones en la metilación de histonas (Schaefer et al., 2009), que promueven la expresión génica. Por el contrario, un aumento neuronal en la actividad histona desacetilasa, que promueve el silenciamiento génico, da como resultado una plasticidad sináptica reducida y deteriora la memoria (Guan et al., 2009). La inhibición farmacológica de las histonas desacetilasas aumenta la formación de memoria (Guan et al., 2009; Levenson et al., 2004), sugiriendo además que la (de) acetilación de histonas regula este proceso.
En humanos, los defectos genéticos en los genes que codifican la metilación del ADN y la maquinaria de la cromatina exhiben profundos efectos sobre la función cognitiva y la salud mental (Jiang, Bressler, & Beaudet, 2004). Los dos ejemplos mejor caracterizados son el síndrome de Rett (Amir et al., 1999) y el síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS) (Alarcon et al., 2004), que son trastornos profundos de la discapacidad intelectual. Tanto MECP2 como CBP están altamente expresados en neuronas y están involucrados en la regulación de la expresión de genes neuronales (Chen et al., 2003; Martinowich et al., 2003).
Los pacientes con síndrome de Rett tienen una mutación en su secuencia de ADN en un gen llamado MECP2. MECP2 juega muchos papeles importantes dentro de la célula: Uno de estos roles es leer la secuencia de ADN, verificar la metilación del ADN y unirse a áreas que contienen metilación, evitando así que las proteínas incorrectas estén presentes. Otras funciones para MECP2 incluyen promover la presencia de proteínas particulares, necesarias, asegurando que el ADN se empaqueta adecuadamente dentro de la célula y ayudar con la producción de proteínas. La función MECP2 también influye en la expresión génica que apoya el desarrollo dendrítico y sináptico y la memoria dependiente del hipocampo (Li, Zhong, Chau, Williams, & Chang, 2011; Skene et al., 2010). Los ratones con expresión alterada de MECP2 exhiben aumentos en todo el genoma en la acetilación de histonas, muerte celular neuronal, aumento de la ansiedad, déficits cognitivos y abstinencia social (Shahbazian et al., 2002). Estos hallazgos apoyan un modelo en el que la metilación del ADN y MECP2 constituyen un mecanismo epigenético específico de la célula para la regulación de la modificación de histonas y la expresión génica, que puede verse alterada en el síndrome de Rett.
Los pacientes con RTS tienen una mutación en su secuencia de ADN en un gen llamado CBP. Una de estas funciones de CBP es unirse a histonas específicas y promover la acetilación de histonas, promoviendo así la expresión génica. Consistente con esta función, los pacientes con RTS presentan una disminución en todo el genoma en la acetilación de histonas y la disfunción cognitiva en la edad adulta (Kalkhoven et al., 2003). Los déficits de aprendizaje y memoria se atribuyen a la plasticidad neural alterada (Korzus, Rosenfeld, & Mayford, 2004). Similar al RTS en humanos, los ratones con una mutación de CBP se desempeñan mal en las tareas cognitivas y muestran una disminución de la acetilación de histonas en todo el genoma (para revisión, ver Josselyn, 2005). En el cerebro del ratón se encontró que la CBP actuaba como un interruptor epigenético para promover el nacimiento de nuevas neuronas en el cerebro. Curiosamente, este mecanismo epigenético se ve alterado en los cerebros fetales de ratones con una mutación de CBP, que, como crías, presentan déficits conductuales tempranos tras la extracción y separación de su madre (Wang et al., 2010). Estos hallazgos proporcionan un mecanismo novedoso mediante el cual las señales ambientales, actuando a través de enzimas modificadoras de histonas, pueden regular el estado epigenético y así promover directamente la neurogénesis, que regula el desarrollo neuroconductual.
Juntos, estos estudios demuestran que la mala regulación de las modificaciones epigenéticas y sus enzimas reguladoras es capaz de orquestar destacados deficits en la plasticidad neuronal y la función cognitiva. El conocimiento de estos estudios puede proporcionar una mayor comprensión de otros trastornos mentales como la depresión y las conductas suicidas.
Mecanismos epigenéticos en los trastornos psicológicos
Figura 1.8.2: En la imagen de arriba se muestra una cromatina, la macromolécula de aspecto espiral involucrada en la depresión. [Imagen: Zephyris, goo.gl/6dbQ1G, CC BY-SA 3.0, goo.gl/elcN2O]
Estudios de todo el epigenoma han identificado varias docenas de sitios con alteraciones de metilación del ADN en genes involucrados en el desarrollo cerebral y vías de neurotransmisores, que previamente se habían asociado con enfermedades mentales (Mill et al., 2008). Estos trastornos son complejos y suelen comenzar a una edad temprana y causan discapacidad de por vida. A menudo, los limitados beneficios del tratamiento hacen de estas enfermedades algunos de los trastornos más gravosos para los individuos, las familias y la sociedad. Se ha hecho evidente que los esfuerzos para identificar las causas primarias de trastornos psiquiátricos complejos pueden beneficiarse significativamente de estudios que vinculan los efectos ambientales con los cambios observados dentro de las células individuales.
Los eventos epigenéticos que alteran la estructura de la cromatina para regular los programas de expresión génica se han asociado con el comportamiento relacionado con la depresión y la acción de medicamentos antidepresivos, con evidencia creciente de mecanismos similares que ocurren en cerebros post-mortem de individuos deprimidos. En ratones, la evitación social resultó en una disminución de la expresión de genes del hipocampo importantes en la mediación de las respuestas depresivas (Tsankova et al., 2006). De manera similar, se encontró que el estrés crónico por derrota social disminuye la expresión de genes implicados en el procesamiento normal de las emociones (Lutter et al., 2008). De acuerdo con estos hallazgos, los niveles de marcadores de histonas de expresión génica incrementada se regularon negativamente en muestras de cerebro post mortem humano de individuos con antecedentes de depresión clínica (Covington et al., 2009).
La administración de antidepresivos incrementó los marcadores de histonas de expresión génica incrementada e invirtió la represión génica inducida por el estrés por derrota (Lee, Wynder, Schmidt, McCafferty, & Shiekhattar, 2006; Tsankova et al., 2006; Wilkinson et al., 2009). Estos resultados brindan apoyo para el uso de inhibidores de HDAC contra la depresión. Por consiguiente, se ha encontrado que varios inhibidores de HDAC ejercen efectos antidepresivos modificando cada dianas celulares distintas (Cassel et al., 2006; Schroeder, Lin, Crusio, & Akbarian, 2007).
También hay evidencia creciente de que la expresión génica aberrante resultante de una regulación epigenética alterada se asocia con la fisiopatología del suicidio (McGowan et al., 2008; Poulter et al., 2008). Por lo tanto, resulta tentador especular que existe una capacidad reducida de expresión génica determinada epigenéticamente, que se requiere para el aprendizaje y la memoria, en los cerebros de las víctimas de suicidio.
Estrategia epigenética para comprender las interacciones genes-ambiente
Si bien hay alguna evidencia de que una educación disfuncional puede aumentar la probabilidad de esquizofrenia (una enfermedad epigenéticamente heredada), algunas personas que tienen tanto la predisposición como el ambiente estresante nunca desarrollan la enfermedad mental. [Imagen: Steve White, CC0 Dominio Público, goo.gl/m25gce]
Si bien los mecanismos celulares y moleculares que influyen en la salud física y mental han sido durante mucho tiempo un foco central de la neurociencia, solo en los últimos años se ha centrado la atención en los mecanismos epigenéticos detrás de los cambios dinámicos en la expresión génica responsables de la función cognitiva normal y aumento del riesgo para enfermedades mentales. Los vínculos entre el ambiente temprano y las modificaciones epigenéticas sugieren un mecanismo subyacente a las interacciones gene-ambiente. La adversidad ambiental temprana por sí sola no es una causa suficiente de enfermedad mental, porque muchos individuos con antecedentes de maltrato infantil grave o trauma permanecen saludables. Cada vez es más evidente que las diferencias heredadas en los segmentos de genes específicos pueden moderar los efectos de la adversidad y determinar quién es sensible y quién es resiliente a través de una interacción gene-ambiente. Genes como el receptor de glucocorticoides parecen moderar los efectos de la adversidad infantil sobre la enfermedad mental. Sorprendentemente, se han identificado modificaciones epigenéticas del ADN que pueden ser la base de los efectos duraderos del medio ambiente sobre las funciones biológicas. Esta nueva investigación epigenética apunta a una nueva estrategia para comprender las interacciones genes-ambiente.
La próxima década de investigación mostrará si este potencial puede ser explotado en el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas que puedan alterar las huellas que el ambiente temprano deja en el genoma. Sin embargo, como se discute en este módulo, el epigenoma no es estático y puede ser moldeado por señales de desarrollo, perturbaciones ambientales y estados de enfermedad, los cuales presentan un desafío experimental en la búsqueda de factores de riesgo epigenéticos en trastornos psicológicos (Rakyan, Down, Balding, & Beck, 2011). El tamaño de la muestra y el ensayo epigenómico requerido depende del número de tejidos afectados, así como del tipo y distribución de modificaciones epigenéticas. La combinación de estudios de mapas de asociación genética con estudios de desarrollo de todo el epigenoma puede ayudar a identificar nuevos mecanismos moleculares para explicar las características de la herencia de los rasgos de personalidad y transformar nuestra comprensión de las bases biológicas de la psicología. Es importante destacar que estos estudios epigenéticos pueden conducir a la identificación de nuevas dianas terapéuticas y permitir el desarrollo de estrategias mejoradas para el diagnóstico precoz, la prevención y el mejor tratamiento de los trastornos psicológicos y conductuales.
Preguntas de Discusión
Describir el estado físico del genoma cuando los genes están activos e inactivos.
A menudo, las características físicas de los gemelos genéticamente idénticos se vuelven cada vez más diferentes a medida que envejecen, incluso a nivel molecular. Explique por qué esto es así (use los términos “ambiente” y “epigenoma”).
Nombra 3—4 factores ambientales que influyen en el epigenoma y describen sus efectos.
El ejemplo de crianza de ratas nos muestra cómo el comportamiento de los padres puede dar forma al comportamiento de la descendencia a nivel bioquímico. Discutir cómo esto se relaciona con los humanos e incluye las implicaciones personales y sociales.
Explicar cómo los alimentos que comemos afectan la expresión génica.
¿Las dietas de los padres pueden afectar el epigenoma de sus crías?
¿Por qué la evidencia convergente es el mejor tipo de evidencia en el estudio de la función cerebral?
Si te interesaba si un área determinada del cerebro estaba involucrada en un comportamiento específico, ¿qué métodos de neurociencia podrías usar?
Si te interesaba el momento preciso en el que ocurrió un proceso cerebral en particular, ¿qué métodos de neurociencia podrías usar?
El vocabulario
Metilación del ADN Modificaciones covalentes del ADN de mamíferos que ocurren a través de la metilación de citosina, típicamente en el contexto del dinucleótido CpG.
ADN metiltransferasas (DNMTs) Enzimas que establecen y mantienen la metilación del ADN usando compuestos donadores o cofactores del grupo metílico. Los principales DNMTs de mamíferos son DNMT1, que mantiene el estado de metilación a través de la replicación del ADN, y Dnmt3a y Dnmt3b, que realizan metilación de novo.
Epigenética El estudio de los cambios heredables en la expresión génica o fenotipo celular causados por mecanismos distintos a los cambios en la secuencia de ADN subyacente. Las marcas epigenéticas incluyen modificaciones covalentes de ADN y modificaciones postraduccionales de histonas.
Epigenoma La distribución genómica de las marcas epigenéticas.
Gene Secuencia específica de ácido desoxirribonucleico (ADN) que codifica para un polipéptido o proteína específicos o un rasgo heredado observable.
Estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) Estudio que mapea polimorfismos de ADN en individuos afectados y controles emparejados por edad, sexo y origen étnico con el objetivo de identificar variantes genéticas causales.
Genotipo El contenido de ADN del núcleo de una célula, ya sea que un rasgo sea externamente observable o no.
Histona acetiltransferasas (HAT) e histona desacetilasas (HDAC) Los HAT son enzimas que transfieren grupos acetilo a posiciones específicas en las colas de histonas, promoviendo un estado de cromatina “abierto” y activación transcripcional. Los HDAC eliminan estos grupos acetilo, dando como resultado un estado de cromatina “cerrado” y represión transcripcional.
Modificaciones de histonas Modificaciones postraduccionales de las “colas” N-terminales de proteínas histonas que sirven como modo principal de regulación epigenética. Estas modificaciones incluyen acetilación, fosforilación, metilación, sumoilación, ubiquitinación y ADP-ribosilación.
Gemelos idénticos Dos organismos individuales que se originaron a partir del mismo cigoto y por lo tanto son genéticamente idénticos o muy similares. El perfil epigenético de gemelos idénticos discordantes para la enfermedad es un diseño experimental único, ya que elimina de consideración las diferencias de secuencia de ADN, edad y sexo.
Fenotipo El patrón de expresión del genotipo o la magnitud o extensión en que se expresa observablemente, una característica o rasgo observable de un organismo, como su morfología, desarrollo, propiedades bioquímicas o fisiológicas, o comportamiento.
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