13.6: Enfoques para Planear Síntesis Orgánica Práctica

La química es única entre las ciencias físicas y de la vida en un aspecto muy importante. Se puede manipular extensamente al diseño del hombre. Es decir, las estructuras moleculares pueden diseñarse y luego construirse eligiendo las reacciones químicas apropiadas. Se trata de la síntesis química, la cual se ha desarrollado a tal grado que las economías y de hecho los niveles de vida de las naciones industrializadas han llegado a depender de ella. No todos están de acuerdo en que el actual estado de civilización en las naciones industrializadas es una estación de camino al milenio. Pero esté de acuerdo o no, no cabe duda de que la síntesis química ha jugado un papel enorme en hacer posibles los accesorios de la vida moderna.

La síntesis química no es una ciencia que pueda ser enseñada o aprendida por cualquier conjunto bien definido de reglas. Algunos clasifican la síntesis como más arte que ciencia porque, como con todos los esfuerzos realmente creativos, para tener mucho éxito se requiere una gran imaginación condicionada por una riqueza de conocimientos y experiencia de fondo. Los problemas de síntesis básicamente son problemas de diseño y planeación. Dado el objetivo de sintetizar un compuesto orgánico específico, siempre hay una variedad de formas en las que se puede lograr el objetivo, ya sea a partir del mismo o a partir de diferentes materiales de partida. Lo que esperamos hacer aquí es mostrar cómo se puede desarrollar síntesis eficientes a partir de los materiales de partida disponibles. Sin embargo, la práctica en la síntesis de planeación es imperativa para obtener una buena comprensión de los principios y problemas involucrados. Esto dependerá de ti; nadie más puede hacerlo por ti. La práctica también ayudará en gran medida a convertir recuerdos a corto plazo de reacciones orgánicas en recuerdos a largo plazo a través de una revisión repetida y una relevancia demostrada.

Metodología

En casi todas las síntesis el compuesto objetivo se define con precisión, tanto en cuanto a la estructura como a la estereoquímica. Independientemente de si la síntesis está destinada a realizarse a escala industrial o a escala de laboratorio, se requiere una planeación cuidadosa. La metodología habitual para la etapa de planeación implica dos pasos, no totalmente independientes. Primero, se consideran las diversas formas posibles de construir el esqueleto de carbono deseado, ya sea a partir de moléculas más pequeñas o por cambios en algún esqueleto existente. Segundo, se consideran medias para la generación de grupos funcionales deseados en el esqueleto de carbono deseado. En muchos casos, los grupos funcionales deseados pueden generarse como consecuencia de las reacciones mediante las cuales se genera el propio esqueleto deseado. Las síntesis alternativas casi siempre son posibles y se debe proceder a la noción de que la primera secuencia en la que uno piensa es poco probable que sea la mejor.

La elección de la mejor ruta generalmente se realiza considerando:

1. La disponibilidad de los materiales de partida
2. El costo de los materiales de partida y el equipo necesario
3. La simplicidad de los distintos pasos y la escala de síntesis
4. El número de pasos separados involucrados
5. El rendimiento en cada paso
6. La facilidad de separación y purificación del producto deseado a partir de subproductos y estereoisómeros

Estas consideraciones se tratan en las siguientes secciones y en capítulos subsiguientes.

Materiales de partida

La disponibilidad de los materiales de partida obviamente es un factor limitante en cualquier operación sintética. En lo que respecta a la síntesis de tipo laboratorio, “disponibilidad” significa que los materiales de partida pueden comprarse “listos para usar” o pueden prepararse fácilmente por métodos estándar a partir de otros compuestos baratos y disponibles. Para las síntesis industriales a gran escala, el factor limitante suele ser el costo de los materiales de partida, incluida la energía requerida.

Pero en algunos casos el factor limitante puede ser problemas en la disposición de los subproductos. Los costos variarán según la ubicación geográfica y fluctuarán ampliamente, como ocurre con los costos del petróleo crudo, para causar obsolescencia y cambio constante en la industria química. Sin embargo, vale la pena recordar que los materiales de partida orgánicos más baratos disponibles son metano, eteno, etino, propeno, butanos, benceno y metilbenceno (tolueno). Cualquier producto químico que se pueda preparar fácilmente con alto rendimiento a partir de uno de estos hidrocarburos probablemente sea relativamente económico, fácilmente disponible y útil como material de partida en síntesis más involucradas.

El problema del rendimiento

Entre los factores considerados al elegir entre varias rutas sintéticas posibles se encuentra: ¿Cuál da el mejor rendimiento? Debe entenderse claramente la definición de rendimiento y su distinción de otro término útil, conversión. Para ayudarle a entender, considere un ejemplo específico, la bromación de 2-metil-propano para dar bromuro de terc- butilo como el producto deseado. Este tipo de reacción se lleva a cabo mejor con un exceso de hidrocarburo para evitar la polisustitución (Sección 4-5), y si usamos dicho exceso de hidrocarburo, el bromo será el reactivo limitante. Esto significa simplemente que la cantidad del producto deseado que podría formarse está determinada, o limitada, por la cantidad de bromo utilizada:

Supongamos que comenzamos con un mol de hidrocarburo y 0.2 mol de bromo y, después de un tiempo de reacción especificado, ha reaccionado 0.1 mol de bromo. Si sólo se formara el producto deseado y no hubiera otras pérdidas de hidrocarburo o bromo,

\[\% \: \text{conversion} = \frac{\text{moles of limiting reagent reacted}}{\text{moles of limiting reagent initially present}} = \frac{0.1}{0.2} \times 100 = 50\%\]

Si no hay pérdidas en el aislamiento del producto o en la recuperación del material de partida no utilizado, entonces

\[\% \: \text{yield} = \frac{\text{moles of product}}{\text{moles of limiting reagent initially present}} = \frac{0.1}{0.1} \times 100 = 100\%\]

Ahora supongamos que todos los 0.2 moles de bromo reaccionan, se pueden aislar 0.08 moles del producto deseado y se recuperan 0.7 moles de hidrocarburo. En estas circunstancias, el porcentaje de conversión es\(100\%\), porque todo el bromo ha reaccionado. El rendimiento se puede calcular de diferentes maneras dependiendo del material de partida que se desee basar el rendimiento. Basado en bromo (lo que sería lógico porque el bromo es el reactivo más caro) el rendimiento de bromuro de terc- butilo es\(\left( 0.08/0.2 \right) \times 100 = 40\%\). Sin embargo, también se podría basar el rendimiento de bromuro de terc- butilo en el hidrocarburo no recuperado, y esto sería\(\left[ 0.08/\left( 1.0-0.7 \right) \right] \times 100 = 27\%\).

En una síntesis multietapa, el rendimiento porcentual global es el producto de los rendimientos fraccionarios en cada paso por 100 y disminuye rápidamente con el número de etapas. Por esta razón, un paso de bajo rendimiento en el camino puede significar un fracaso práctico para la secuencia general. Por lo general, la mejor secuencia será la que tenga menos pasos. Surgen excepciones cuando el producto deseado se obtiene como un componente de una mezcla que es difícil de separar. Por ejemplo, se podría preparar 2-cloro-2-metilbutano en una sola etapa mediante cloración directa de 2-metil-butano (Sección 4-5A). Pero debido a que el producto deseado es muy difícil de separar de los otros productos monoclorados isoméricos, es deseable usar una secuencia más larga que pueda dar un menor rendimiento pero evite el problema de separación. Problemas de separación similares se encontrarían en una síntesis que da una mezcla de estereoisómeros cuando solo se desea un isómero. De nuevo, la síntesis óptima puede implicar una secuencia más larga que sería estereoespecífica para el isómero deseado.

Una forma de maximizar el rendimiento es minimizar el número de etapas secuenciales y, siempre que sea posible, usar reacciones paralelas en lugar de secuenciales. Por ejemplo, supongamos que deseamos sintetizar un compuesto\(\ce{ABCDEF}\) enlazando entre sí\(\ce{A}\)\(\ce{B}\),\(\ce{C}\),\(\ce{D}\),\(\ce{E}\), y\(\ce{F}\). El enfoque secuencial implicaría al menos cinco pasos de la siguiente manera:

\[\ce{A} \overset{\ce{B}}{\rightarrow} \ce{AB} \overset{\ce{C}}{\rightarrow} \ce{ABC} \overset{\ce{D}}{\rightarrow} \ce{ABCD} \overset{\ce{E}}{\rightarrow} \ce{ABCDE} \overset{\ce{F}}{\rightarrow} \ce{ABCDEF}\]

Si cada uno de estos pasos procede en\(90\%\) rendimiento, el rendimiento general sería\(\left( 0.90 \right)^5 \times 100 = 59\%\).

Un posible enfoque paralelo implicaría la síntesis de los fragmentos\(\ce{ABC}\) y\(\ce{DEF}\) seguido de la combinación de estos para\(\ce{ABCDEF}\):

Todavía hay al menos cinco etapas de reacción, pero sólo tres etapas secuenciales; y si cada una de estas procede en\(90\%\) rendimiento, el rendimiento general sería\(\left( 0.90 \right)^3 \times 100 = 73\%\). El enfoque paralelo es especialmente importante en la síntesis de sustancias poliméricas como péptidos, proteínas y ácidos nucleicos en los que hay que unir muchas subunidades.

Finalmente, los rendimientos del producto son muy dependientes de las pérdidas manipuladoras incurridas en cada etapa al aislar y purificar los intermedios sintéticos. La necesidad de minimizar las pérdidas de este tipo es críticamente importante en síntesis muy largas.

Colaboradores y Atribuciones

• John D. Robert and Marjorie C. Caserio (1977) Basic Principles of Organic Chemistry, second edition. W. A. Benjamin, Inc. , Menlo Park, CA. ISBN 0-8053-8329-8. This content is copyrighted under the following conditions, "You are granted permission for individual, educational, research and non-commercial reproduction, distribution, display and performance of this work in any format."