30.E: Productos Naturales y Biosíntesis (Ejercicios)

Ejercicio 30-1

a. Escriba todos los posibles esqueletos de carbono para los hidrocarburos terpénicos acíclicos y sesquiterpénicos que sigan la regla del isopreno. No considere los isómeros de posición de doble enlace.

b. Hacer lo mismo con los terpenos monocíclicos con un anillo de seis elementos.

Ejercicio 30-2 El terpeno conocido como aloocimeno\(\left( \ce{C_{10}H_{16}} \right)\) muestra\(\lambda_\text{max}\)\(288 \: \text{nm}\) y da entre otros productos 1 mol de 2-propanona y 1 mol de etanal en la ozonización. ¿Cuál es una estructura probable para el aloöcimeno? Muestra tu razonamiento.

Ejercicio 30-3 Escribir estructuras para cada uno de los isómeros ópticos y cis-trans que se esperarían para los siguientes compuestos isoprenoides (consulte la Tabla 30-1):

a. mirceno
b.\(\alpha\) -farneseno
c. limoneno
d. zingibereno
e. sabineno
f.\(\alpha\) -pineno
g. canfeno
h. selineno
i. cariofileno

Ejercicio 30-4* El canfeno ópticamente activo racemiza al calentar con ácidos débiles. Escribir un mecanismo para esta racemización que esté en armonía con el carácter catalizado por ácido de la reacción. (Te sugerimos que revises las Secciones 8-9B y 15-5E.)

Ejercicio 30-5

a. El nerol y el geraniol se ciclan bajo la influencia del ácido para producir\(\alpha\) -terpineol. ¿Cómo podría utilizarse la relativa facilidad de ciclación de estos alcoholes, junto con otras reacciones, para establecer las configuraciones en el doble enlace de geraniol, nerol, geranial y neral? Escribir un mecanismo para las ciclaciones.

b. La ciclación ácida del linalool ópticamente activo produce\(\alpha\) -terpineol ópticamente activo. Explique cómo puede ocurrir esto.

Ejercicio 30-6 La reducción del grupo cetona de\(\left( - \right)\) -mentona, que tiene sus grupos alquilo trans entre sí, da dos productos, conocidos como\(\left( - \right)\) -mentol y\(\left( + \right)\) -neomentol. Estas dos sustancias difieren considerablemente en sus reacciones. \(\left( + \right)\)-Neomentol sufre deshidratación ya sea en ácido metanóico o cuando se trata con pentacloruro de fósforo, mientras que\(\left( - \right)\) -mentol da un éster de metanoato con ácido metanoico y un cloruro con pentacloruro de fósforo. ¿Cuál es la relación entre el neomentol y el mentol, y por qué se comportan de manera diferente con el ácido metanóico y el pentacloruro de fósforo? ¿Cuál es la estructura probable del menteno a partir de la deshidratación del neomentol? (Revise las Secciones 8-8D, 12-3D y 12-5.)

Ejercicio 30-7* El alcanfor se puede hacer a escala industrial a partir de\(\alpha\) -pineno (trementina) por las siguientes reacciones, algunas de las cuales involucran reordenamientos de carbocationes de un tipo particularmente prevalente en los terpenos bicíclicos y el flagelo de los primeros trabajadores en el campo tratando de determinar las estructuras de terpenos.

Escribir mecanismos para las reacciones de reordenamiento, señalando que el óxido de titanio hidratado es un catalizador ácido.

Ejercicio 30-8 Una ruta para la síntesis de\(D\),\(L\) -fenchona es a través de los siguientes pasos. Muestre los reactivos, las condiciones y los intermedios de reacción importantes que espera que tengan éxito en lograr cada una de las transformaciones indicadas, señalando que puede requerirse más de un paso (todas las reacciones necesarias se han descrito en capítulos anteriores).

Ejercicio 30-9 La síntesis de la hormona juvenil Cecropia que se describe a continuación fue diseñada por E. J. Corey y compañeros de trabajo. Dibujar en la estructura del producto (como i, ii, etc.) en cada etapa donde éste se haya omitido, y escribir sobre las flechas los reactivos y condiciones necesarios para lograr reacciones donde éstas hayan sido omitidas. (Para ahorrar espacio, la abreviatura\(\ce{R}\) y se\(\ce{R'}\) utilizan para designar partes de la estructura que no cambian en pasos posteriores.)

Ejercicio 30-10 ¿Cuántos isómeros ópticos son posibles para el ácido cólico?

Ejercicio 30-11 Suponiendo que el colesterol tiene la siguiente configuración estereoquímica, dibujar una estructura configuracional similar para el ácido cólico (incluyendo los grupos hidroxilo).

Ejercicio 30-12 La reducción del doble enlace del colesterol se puede llevar a cabo para producir 5\(\alpha\) - o 5\(\beta\) -colestanol. El equilibrio de\(\alpha\) 5-colestanol con trazas de\(\alpha\) 5-colestanona y base (Sección 16-4E) da\(90\%\)\(\alpha\) 5-colestanol y\(10\%\) de un estereoisómero conocido como epicholestanol. Equilibración similar de\(\beta\) 5-colestanol (en presencia de\(\beta\) 5-colestanona) da\(10\%\)\(\beta\) 5-colestanol y\(90\%\) de un estereoisómero de\(\beta\) 5-colestanol conocido como epicoprostanol. Escribir las configuraciones de cada uno de estos compuestos y explicar los órdenes de estabilidades que se observan.

Ejercicio 30-13

a. A continuación se muestra la estructura de la Terramicina (un antibiótico oxitetraciclina). Esta sustancia es un metabolito de moho y muestra una amplia incorporación de\(\ce{^{14}C}\) cuándo\(\ce{CH_3-^{14}CO_2H}\) se introduce en el medio de cultivo. Indicar posiciones esperadas para la introducción de la\(\ce{^{14}C}\) etiqueta -en Terramicina utilizando\(\ce{CH_3-^{14}CO_2H}\).

b. La eritromicina A es un ejemplo de un gran grupo de antibióticos conocidos como macrólidos. Son lactonas de anillo medio. La eritromicina A se biosintetiza a partir de propanoato. Mostrar la distribución esperada de deuterio y\(\ce{^{14}C}\) etiquetas en eritromicina cultivada en un medio que contiene\(\ce{CD_3CH_2^{14}CO_2H}\).

Ejercicio 30-14 Mostrar la (s) posición (s) de una etiqueta isotópica de carbono como\(\ce{^{14}C}\) en el pirofosfato de geranilo biosintetizada a partir de carboxilo-marcado\(\ce{CH_3C}^* \ce{O_2H}\) por vía de \(8\)y \(9\).

Ejercicio 30-15 Mostrar por un mecanismo razonable cómo el mirceno, ocimeno, y limoneno podrían surgir a\(\ce{CH_3CO_2H}\) través del éster pirofosfato, \(9\).

Supongamos que uno comenzó con\(\ce{CH_3CO_2H}\) etiquetado en el metilo con\(\ce{^{14}C}\); ¿dónde se etiquetaría cada producto?

Ejercicio 30-16 Un procedimiento sintético ingenioso y altamente práctico para formar el sistema de anillo esteroideo ha sido desarrollado por W. S. Johnson que imita de cerca la ciclación de escualeno sin necesidad de enzimas. Las ciclaciones ocurren por intermedios carbocatiónicos bajo condiciones bastante estrictamente definidas que están diseñadas para evitar que los reactivos se desvíen a productos de sustitución o eliminación nucleofílicos hasta que se hayan producido las adiciones deseadas. Idear un curso para cada una de las siguientes reacciones de Johnson:

Los siguientes problemas ilustran los pasos dados en varias síntesis importantes de sustancias naturales. Muestre los reactivos, condiciones e intermedios importantes que espera que tengan éxito en lograr cada una de las transformaciones indicadas, señalando que puede requerirse más de un paso. Salvo donde ya se suministren condiciones y reactivos, todas las reacciones necesarias han sido discutidas en capítulos anteriores. Sugerimos que se consideren cuidadosamente las razones de la estereoespecificidad de las reacciones (si las hubiera). Consulte el Cuadro 30-2 para ver las estructuras de esteroides.

Ejercicio 30-17 La equilenina fue sintetizada por Bachmann, Cole y Wilds en 1939. Esta fue la primera síntesis total de un esteroide. La ruta sigue:

Ejercicio 30-18 La síntesis total de cortisona se ha logrado a partir de un intermedio preparado por Woodward y compañeros de trabajo en 1951 por la siguiente ruta:

El ejercicio 30-19 W. S. Johnson y sus compañeros de trabajo han producido varias síntesis elegantes de estrona. Uno de los más cortos y estereoespecíficos sigue:

Ejercicio 30-20 La cantaridina, un monoterpeno bicíclico “cabeza a cabeza” (Sección 30-3A) que es el principio irritante de la mosca española, parecería fácil de sintetizar por hidrogenación del aducto Diels-Alder de anhídrido dimetilbutenodioico y oxaciclopentadieno (furano):

Sin embargo, esta ruta falla porque la reacción de Diels-Alder con el conjunto particular de reactivos tiene una constante de equilibrio muy desfavorable. Aunque la adición fuera exitosa, también es posible que la estereoquímica (exo o endo) del aducto no sea la misma que la del producto natural.

Una ingeniosa síntesis de cantaridina que da la estereoquímica correcta fue reportada por Stork, van Tamelen, Friedman y Burgstahler (1953) a través de los siguientes intermedios:

El ejercicio 30-21 Cedrene (aceite de cedro) ha sido sintetizado por Stork y Clarke (1955) a través de los siguientes intermedios:

Ejercicio 30-22 Una síntesis del alcaloide morfina (Sección 23-2) fue completada por Gates y Tschudi en 1952 mediante los siguientes intermedios clave, a partir de la naftalina. Muestre los reactivos, condiciones e intermedios de reacción importantes que espera que tengan éxito en lograr cada una de las transformaciones indicadas, señalando que puede requerirse más de un paso sintético entre cada compuesto clave y considerando cuidadosamente el orden en que se realizan las operaciones deben llevarse a cabo. Indicar aquellas reacciones que se puede esperar que den mezclas de estereoisómeros o de posición. Todas las reacciones involucradas tienen analogía en reacciones que han sido discutidas en este o en capítulos anteriores, excepto donde se especifican condiciones y reactivos.

Ejercicio 30-23 La síntesis del alcaloide reserpina fue reportada en 1956 por R. B. Woodward y colaboradores a través de los siguientes intermedios a partir del ácido 2,4-pentadienoico. Muestre los reactivos, condiciones e intermedios de reacción importantes que espera que tengan éxito en lograr cada una de las transformaciones indicadas, señalando que puede requerirse más de un paso sintético entre cada compuesto clave y considerando cuidadosamente el orden en que se realizan las operaciones deben llevarse a cabo. Indicar aquellas reacciones que se puede esperar que den mezclas de estereoisómeros o de posición. Todas las reacciones involucradas tienen analogía en reacciones que han sido discutidas en este o capítulos anteriores, excepto donde se especifican los reactivos y condiciones. La belleza de esta síntesis radica en el control que proporciona sobre la estereoquímica de las transformaciones involucradas, y merece la pena prestar esta atención detallada (con la ayuda de modelos, si es posible).

La reserpina tiene un importante uso clínico en el tratamiento de la presión arterial alta (hipertensión) y también como tranquilizante para los perturbados emocionalmente.

Ejercicio 30-24 La necesidad de cantidades adecuadas de prostaglandinas ha llevado a varias síntesis totales de estas sustancias. A continuación se describe una síntesis estereoespecífica reportada por E. J. Corey y sus colaboradores en 1968. Completar la secuencia como en el Ejercicio 30-9 mostrando los reactivos y condiciones necesarias para cada paso. Tenga en cuenta que\(\wr\) implica una mezcla de epímeros.

Colaboradores

• John D. Robert and Marjorie C. Caserio (1977) Basic Principles of Organic Chemistry, second edition. W. A. Benjamin, Inc. , Menlo Park, CA. ISBN 0-8053-8329-8. This content is copyrighted under the following conditions, "You are granted permission for individual, educational, research and non-commercial reproduction, distribution, display and performance of this work in any format."