6.8: Resolución (separación) de enantiómeros
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Objetivo de aprendizaje
- explicar cómo resolver (separar) un par de enantiómeros
Introducción y visión general
Una mezcla racémica es una mezcla 50:50 de dos enantiómeros. Debido a que son imágenes especulares, cada enantiómero gira la luz polarizada plana en una dirección igual pero opuesta y es ópticamente inactiva. Si se separan los enantiómeros, se dice que la mezcla se ha resuelto. Un experimento común en el componente de laboratorio de la química orgánica introductoria implica la resolución de una mezcla racémica.
Las dramáticas consecuencias bioquímicas de la quiralidad son ilustradas por el uso, en la década de 1950, del medicamento Talidomida, un sedante administrado a mujeres embarazadas para aliviar las náuseas matutinas. Posteriormente se dio cuenta de que si bien la forma (+) ‑de la molécula, era un sedante seguro y eficaz, la (−) ‑forma era un teratógeno activo. El medicamento causó numerosas anomalías de nacimiento cuando se tomaba en las primeras etapas del embarazo debido a que contenía una mezcla de las dos formas.
Resolución quiral
Como se señaló anteriormente, los compuestos quirales sintetizados a partir de materiales de partida y reactivos aquirales son generalmente racémicos (es decir, una mezcla 50:50 de enantiómeros). La separación de racematos en sus enantiómeros componentes es un proceso llamado resolución. Dado que los enantiómeros tienen propiedades físicas idénticas, como la solubilidad y el punto de fusión, la resolución es extremadamente difícil. Los diastereómeros, por otro lado, tienen diferentes propiedades físicas, y este hecho se utiliza para lograr la resolución de los racematos. La reacción de un racemato con un reactivo quiral enantioméricamente puro da una mezcla de diastereómeros, que pueden separarse. Por ejemplo, si una mezcla racémica de un alcohol quiral se hace reaccionar con un ácido carboxílico enantioméricamente puro, el resultado es una mezcla de diastereómeros: en este caso, debido a que se utilizó el entantiómero (R) puro del ácido, el producto es una mezcla de ésteres diastereoméricos (R-R) y (R-S), que pueden, en teoría, ser separados por sus diferentes propiedades físicas. La hidrólisis posterior de cada éster separado dará como resultado los alcoholes 'resueltos' (enantioméricamente puros). Los utilizados en esta técnica son conocidos como 'ésteres de Mosquer', después de Harry Stone Moscher, químico que fue pionero en el método en la Universidad de Stanford.
Como se señaló anteriormente, los compuestos quirales sintetizados a partir de materiales de partida y reactivos aquirales son generalmente racémicos (es decir, una mezcla 50:50 de enantiómeros). La separación de racematos en sus enantiómeros componentes es un proceso llamado resolución. Dado que los enantiómeros tienen propiedades físicas idénticas, como la solubilidad y el punto de fusión, la resolución es extremadamente difícil. Los diastereómeros, por otro lado, tienen diferentes propiedades físicas, y este hecho se utiliza para lograr la resolución de los racematos. La reacción de un racemato con un reactivo quiral enantioméricamente puro da una mezcla de diastereómeros, que pueden separarse. La inversión de la primera reacción conduce entonces a los enantiómeros separados más el reactivo recuperado.
Se pueden usar muchos tipos de reacciones químicas y físicas, incluyendo la formación de sales, para lograr los intermedios diastereoméricos necesarios para la separación. La Figura 5.8.1 ilustra este principio general mostrando cómo una tuerca que tiene una rosca derecha (R) podría servir como un “reactivo” para discriminar y separar una mezcla de pernos diestros y zurdos de idéntico tamaño y peso. Solo los dos socios diestros pueden interactuar para dar un intermedio completamente roscado, por lo que la separación es bastante simple. Luego se retira el resto de resolución, es decir, la tuerca, dejando los pernos separados en sus formas diestra y zurda. Las reacciones químicas de los enantiómeros normalmente no son tan dramáticamente diferentes, pero sin embargo es posible una distinción práctica.
Debido a que las propiedades físicas de los enantiómeros son idénticas, rara vez se pueden separar por métodos físicos simples, como la cristalización fraccionada o la destilación. Es solo bajo la influencia de otra sustancia quiral que los enantiómeros se comportan de manera diferente, y casi todos los métodos de resolución de enantiómeros se basan en este hecho. Incluimos aquí una discusión sobre los principales métodos de resolución
Aaminas quirales como agentes de resolución y resolución de ácidos racémicos
El procedimiento más utilizado para separar enantiómeros es convertirlos en una mezcla de diastereómeros que tendrán diferentes propiedades físicas: punto de fusión, punto de ebullición, solubilidad, etc. (Sección 5-5). Por ejemplo, si tienes una mezcla racémica o D, L de enantiómeros de un ácido y la conviertes en una sal con una base quiral que tenga la configuración D, la sal será una mezcla de dos diastereómeros, (ácido D. D base) y (L ácido. Base D). Estas sales diastereoméricas no son idénticas y no son imágenes especulares. Por lo tanto, diferirán en cierto grado en sus propiedades físicas, y puede ser posible una separación por métodos físicos, como la cristalización. Si las sales diastereoméricas pueden separarse completamente, el ácido regenerado a partir de cada sal será exclusivamente el enantiómero D o el L:
La resolución de ácidos quirales mediante la formación de sales diastereoméricas requiere suministros adecuados de bases quirales adecuadas. La brucina, la estricnina y la quinina se utilizan con frecuencia para este propósito porque son fácilmente disponibles, bases quirales de origen natural. También se pueden usar aminas más simples de origen sintético, como 2-amino-1-butanol, anfetamina y 1-feniletanamina, pero primero deben resolverse ellas mismas.
Resolución de Bases Racémicas
Los ácidos quirales, como ácido (+) -tartárico, ácido (-) -málico, ácido (-) -mandélico y ácido (+) -alcanfor- 10-sulfónico, se utilizan para la resolución de una base racémica.
El principio es el mismo que para la resolución de un ácido racémico con una base quiral, y la elección del ácido dependerá tanto de la facilidad de separación de las sales diastereoméricas como, por supuesto, de la disponibilidad del ácido para la escala de la resolución involucrada. Los métodos de resolución de este tipo pueden ser tediosos, ya que pueden ser necesarias numerosas recristalizaciones en diferentes disolventes para enriquecer progresivamente los cristales en el diastereómero menos soluble. Para determinar cuándo se completa la resolución, la mezcla de diastereómeros se recristaliza hasta que no hay más cambios en la rotación óptica medida de los cristales. En esta etapa se espera que la sal cristalina sea un diastereómero puro del que pueda recuperarse un enantiómero puro. La rotación óptica de este
enantiómero será un valor máximo si es “ópticamente” puro porque cualquier cantidad del otro enantiómero sólo podría reducir la magnitud de la rotación medida\(\alpha\).
Resolución de Alcoholes Racémicos
Para resolver un alcohol racémico, se puede usar un ácido quiral para convertir el alcohol en una mezcla de ésteres diastereoméricos. Esto no es tan generalmente útil como podría pensarse porque los ésteres tienden a ser líquidos a menos que sean compuestos de muy alto peso molecular. Si los ésteres diastereoméricos no son cristalinos, deben separarse por algún otro método que no sea la cristalización fraccionada (por ejemplo, por métodos de cromatografía, Sección 9-2). Dos ácidos quirales que son agentes de resolución útiles para los alcoholes son:
El método más común para resolver un alcohol es convertirlo en un medio éster de un ácido dicarboxílico, como el ácido butanodioico (succínico) o 1,2-bencenodicarboxílico (ftálico), con el anhídrido correspondiente. El semiéster resultante tiene una función carboxilo libre y luego puede resolverse con una base quiral, generalmente brucina:
Otros Métodos de Resolución
Qne de los principales objetivos en el campo de la química orgánica es el desarrollo de reactivos con la propiedad de “reconocimiento quiral” tal que puedan efectuar una separación limpia de enantiómeros en una sola operación sin destruir ninguno de los enantiómeros. Aún no hemos logrado ese ideal, pero puede que no esté lejos en el futuro. Los métodos cromatográficos (Sección 9-2), mediante los cuales la fase estacionaria es un reactivo quiral que adsorbe un enantiómero más fuertemente que el otro, se han utilizado para resolver compuestos racémicos, pero tales resoluciones rara vez han conducido a ambos enantiómeros puros a escala preparativa. Otros métodos, llamados resoluciones cinéticas, son excelentes cuando son aplicables. El procedimiento aprovecha las diferencias en las velocidades de reacción de los enantiómeros con reactivos quirales. Un enantiómero puede reaccionar más rápidamente, dejando atrás un exceso del otro enantiómero. Por ejemplo, el ácido tartárico racémico
puede resolverse con la ayuda de ciertos mohos de penicilina que consumen el enantiómero dextrorrotatorio más rápido que el enantiómero levorrotatorio. Como resultado, se puede recuperar ácido (-) -tartárico casi puro de la mezcla:
(±) -ácido tartárico + molde\(\rightarrow\) (-) -ácido tartárico + más molde
Una desventaja de las resoluciones de este tipo es que el enantiómero más reactivo generalmente no es recuperable de la mezcla de reacción.
El procedimiento de cristalización empleado por Pasteur para su resolución clásica de ácido (±) -tartárico (Sección 5-1C) ha tenido éxito sólo en muy pocos casos. Este procedimiento depende de la formación de cristales individuales de cada enantiómero. Así, si la cristalización del tartrato de sodio y amonio se lleva a cabo por debajo de 27", no se forma la sal racemato habitual; en su lugar se forma una mezcla de cristales de las sales (+) y (-). Los dos tipos diferentes de cristales, que están relacionados como un objeto con su imagen especular, se pueden separar manualmente con la ayuda de un microscopio y posteriormente pueden convertirse en los enantiómeros de ácido tartárico por ácido fuerte. Una variación de este método de resolución es la siembra de una solución saturada de una mezcla racémica con cristales de un enantiómero puro con la esperanza de provocar la cristalización de solo ese enantiómero, dejando así al otro en solución. Desafortunadamente, de esta manera se han logrado muy
pocas resoluciones prácticas.
Incluso cuando se logra una resolución exitosa, quedan algunos problemas importantes. Por ejemplo, la propia resolución no proporciona información sobre la configuración real del enantiómero (+) o (-). Esto debe determinarse por otros medios (ver Sección 19-5). Además, no es posible decir la pureza enantiomérica (pureza óptica) de los enantiómeros resueltos sin información adicional. Este punto se discute más a fondo en la siguiente sección.