9.8: Glicólisis- De Glucosa A Fructosa

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Los primeros pasos del ciclo biológico conocido como glucólisis implican la conversión de glucosa en fructosa. Como veremos, esto establece la reacción aldólica inversa que da como resultado la división de la glucosa en dos fragmentos de 3 carbonos, pero llegaremos a eso en breve. El primer paso en la glucólisis es la fosforilación del\(\mathrm{OH}\) grupo en\(\mathrm{C-} 6\). Esta reacción es análoga a la formación de un éster carboxilato, siendo la única diferencia que el ataque ocurre a un fósforo más que a un carbono. La fuente de fosfato es el trifosfato de adenosina (\(\mathrm{ATP}\)) y, en este caso, es el fosfato terminal el que se transfiere a la glucosa y el grupo saliente es\(\mathrm{ADP}\) (adenosina difosfato). La reacción está mediada por una enzima (una quinasa): esta reacción es altamente termodinámicamente favorable (\(\Delta \mathrm{G}\)es negativa).

Imagen de trifosfato de adenosina (ATP).

Las consecuencias de la reacción de fosforilación de la glucosa son dos: Primero, sirve para mantener baja la concentración de glucosa en la célula, de manera que la glucosa pueda difundirse continuamente hacia la célula (a través de proteínas del canal de membrana). La glucosa-6-fosfato está altamente cargada (los oxígenos en el grupo fosfato están casi completamente ionizados a nivel fisiológico\(\mathrm{pH}\)) y no pueden difundirse de nuevo fuera de la célula (a través del canal). La segunda consecuencia es que el grupo hidroxilo se\(\mathrm{C-} 6\) ha activado. El fosfato es un excelente grupo saliente.

Imagen de una reacción de glucosa en fructosa.

El siguiente paso es la transformación de la glucosa en fructosa. En términos de química orgánica, esta es una simple tautomerización ya que la fructosa es un isómero estructural de la glucosa. La enzima que regula esta conversión se conoce como isomerasa.

El aldehído de glucosa se somete a enolización como se muestra, seguido de otra tautomerización para producir la fructosa cetona. Todas estas reacciones son totalmente análogas a las interconversiones ceto-enol que hemos visto en sistemas más simples.

Imagen de Glucosa-6-P, enol y Fructosa-6-P.

El siguiente paso es otra reacción de fosforilación\(\mathrm{C-} 1\) para producir fructosa-1,6-difosfato; implica el mismo mecanismo de reacción que produjo la fosforilación al\(\mathrm{C-} 6\) usar\(\mathrm{ATP}\) como fuente de fosfato. Podría estar preguntándose, ¿cómo es que estas reacciones ocurren en esta secuencia en particular y por qué los otros oxígenos no se someten a fosforilación? La respuesta a esto radica en que estas reacciones están mediadas por enzimas que guían a los sustratos hacia las orientaciones correctas (preestablecidas, evolutivamente). Las reacciones en solución dependen completamente de colisiones aleatorias con suficiente energía para superar la barrera de energía de activación y en la orientación correcta. En los sistemas biológicos, el sustrato choca primero con, y su orientación se restringe a través de interacciones con la enzima; limitando aspectos posteriores (etapas) de la reacción. Si bien existe la posibilidad de que otros hidroxilos sean fosforilados (y ciertamente sería difícil controlar el sitio de ataque si las moléculas estuvieran libres en solución, el complejo reactante-enzima favorece a ciertos dramáticamente sobre otros. Recuerde que la enzima misma es resultado de mecanismos evolutivos. Dada la ubicuidad de este proceso, probablemente se estableció temprano, y presente en el último ancestro común de la vida.

El aldol inverso:

El sistema ahora está configurado para la escisión del azúcar de seis carbonos en dos especies de tres carbonos a través de una reacción aldólica inversa como se muestra.

Imagen de una reacción de aldol inverso.

El resultado es la producción de dos moléculas de gliceraldehído-3-fosfato a partir de una molécula de glucosa. Hasta esta etapa, la glucólisis ha implicado el uso de dos\(\mathrm{ATP}\) moléculas asociadas a las dos reacciones de fosforilación.

En la siguiente etapa de glucólisis, se agrega otro fosfato a cada molécula de gliceraldehído-3-fosfato; este fosfato no se deriva de\(\mathrm{ATP}\), sino del fosfato inorgánico. El mecanismo implica la adición de una unidad de fosfato al aldehído carbonilo, seguido de oxidación a medida que el intermedio tetraédrico colapsa, con pérdida del ion hidruro que se suma a\(\mathrm{NAD}^{+}\), para formar\(\mathrm{NADH}\).

Imagen de dos reacciones de gliceraldehído-3-fosfato y 1,3, -difosfoglicerato.

La especie resultante ahora contiene dos grupos fosfato, pero son diferentes químicamente: el fosfato unido al carbono recién oxidado es mucho más reactivo que el otro. El ataque de un nucleófilo al fósforo expulsa preferencialmente un anión carboxilato del intermedio, en lugar de un alcóxido. En la siguiente etapa de la reacción, el fosfato altamente reactivo se transfiere a\(\mathrm{ADP}\) través de un ataque por el fosfato\(\mathrm{O}^{-}\) en el terminal del\(\mathrm{ADP}\) 1,3-difosfosglicerato, con la consiguiente pérdida de 3-fosfoglicerato (debido a que el carboxilato es una buena salida\(\mathrm{P}\) grupo).

Imagen de una reacción de 3-fosfoglicerato.

Esta reacción produce dos\(\mathrm{ATP}\) moléculas (y 2\(\mathrm{NADH}\) moléculas reducidas) a partir de una glucosa original (porque ahora hay dos unidades de tres carbonos), por lo que, en esta etapa, la producción neta de\(\mathrm{ATP } = 0\). La transferencia de la otra unidad de fosfato de\(\mathrm{C-} 3\) a otra\(\mathrm{ADP}\) no ocurre porque el grupo saliente (un alcóxido) no es termodinámicamente favorable. En cambio, el grupo fosfato se transfiere de\(\mathrm{C-} 3\) a\(\mathrm{C-} 2\) mediante un ataque nucleofílico intermolecular que forma un anillo de cinco miembros intermedio y posterior eliminación de agua.

Una imagen de una reacción de transferencia de fosfato.

El producto de esta reacción de eliminación se llama piruvato de fosfoenol (PEP). En esencia, es un enol que ha sido atrapado por esterificación con el fosfato. El enol es un excelente grupo saliente (ya que realmente es un grupo carbonilo) y, por lo tanto, PEP también sufrirá ataque por\(\mathrm{ADP}\) producir\(\mathrm{ATP}\) y piruvato, resultando en\(+ 2 \mathrm{ ATP}\) moléculas en una red para la reacción global de glucosa a piruvato (más las dos\(\mathrm{NADH}\) moléculas).

Imagen de reacción del piruvato de fosfenol.

Una vez más, nuestra intención aquí no es que memorices esta larga secuencia de reacciones, sino más bien reconocer que incluso en sistemas que parecen altamente complejos, cuando cada reacción es vista a nivel molecular, es reconocible como las mismas reacciones que venimos estudiando. De hecho, los mecanismos de una gran mayoría de reacciones en sistemas biológicos pueden entenderse en términos relativamente simples. Muchas de las reacciones son las mismas: ataque a grupos carbonilo (o fosfato), condensaciones aldólicas y retro aldólicas, y tautomerizaciones de ceto-enol.