8.1: Preludio a las reacciones de sustitución nucleofílica

El Dr. Tim Spector, profesor de Epidemiología Genética en el Kings College de Londres, sabe un par de cosas sobre los gemelos. Debería: como jefe del Departamento de Investigación de Gemelos en Kings College, Spector trabaja con alrededor de 3500 pares de gemelos idénticos, investigando la influencia del plano genético de una persona en todo, desde la probabilidad de que sea obesa, hasta si tienen o no creencias religiosas, hasta qué tipo de persona enamorarse de. Cualquiera que sea gemelo, o haya conocido alguna vez a un par de gemelos idénticos, puede dar fe de lo notablemente similares que son entre sí, incluso en los raros casos de gemelos adoptivos criados en hogares separados. El doctor Spector, sin embargo, a lo largo de su investigación se ha interesado mucho más en cómo son diferentes.

Un artículo reciente sobre Spector en el diario británico The Guardian (1 de junio de 2013) comienza con una introducción a dos hermanas gemelas de mediana edad llamadas Barbara y Christine, una de las parejas de gemelas del grupo de estudio Kings College. A pesar de que fueron tratados casi como una sola persona al crecer, con cortes de pelo y ropa idénticos, las gemelas comenzaron a divergir en su adolescencia a medida que ganaban la libertad de tomar sus propias decisiones. Empezaron a vestirse de manera bastante diferente, con Christine eligiendo estilos mucho más conservadores que Barbara. Christine se describe a sí misma como cohibida, mientras que Barbara siempre ha tenido más confianza. Christine sufre de depresión, pero Bárbara no.

Dado que nacieron exactamente con el mismo ADN y se criaron en el mismo hogar, ¿de dónde provienen estas diferencias? En los debates públicos sobre por qué las personas son como son, una frase clave que a menudo surge es 'naturaleza vs. nutrición': la gente discute, en otras palabras, sobre la influencia relativa de los genes de una persona vs. la influencia de su entorno. En el caso de Bárbara y Christine, uno asumiría que la 'naturaleza' es idéntica, y dado que crecieron en la misma casa, el lado 'nutrir' de la ecuación también debería ser bastante similar.

Resulta que el componente 'naturaleza' puede no ser tan idéntico después de todo. A partir de su trabajo con gemelos, Spector piensa ahora que los cambios sutiles en el ADN de Barbara y Christine después de la concepción -y de hecho, a lo largo de sus vidas- pueden ser un determinante mucho más importante de sus características físicas y psicológicas de lo que se creía anteriormente. A medida que envejecemos desde infantes hasta la edad adulta, algunas de nuestras bases de ADN se modifican por metilación: en otras palabras, un grupo metilo (CH3) reemplaza a un hidrógeno. En humanos y otros mamíferos, esto le sucede principalmente a las bases de citosina (C), mientras que en las bacterias son principalmente bases de adenosina (A) las que están metiladas. La biomolécula que sirve como donante del grupo metilo en ambos casos se llama S-adenosil metionina, o 'SAM' para abreviar.

Metilación de citosina

Metilación de adenina

En los mamíferos, la metilación génica parece ocurrir en diferentes patrones en diferentes personas -incluso en gemelos idénticos- en respuesta a factores ambientales. La metilación también parece tener el efecto de amplificar o silenciar la función de un gen, al alterar la forma en que interactúa con las proteínas reguladoras. El efecto combinado de muchos eventos de metilación génica puede ser profundo, ya que grupos de genes interrelacionados son “volteados” o “rechazados” en concierto. El profesor Spector piensa que las muchas diferencias entre Barbara y Christine probablemente se derivan, al menos en parte, de diferencias en la forma en que sus genes han sido metilados a lo largo de sus vidas hasta ahora.

En este capítulo, profundizamos por primera vez en reacciones orgánicas 'reales', más allá de los eventos simples de transferencia de protones de las reacciones ácido-base de Bronsted que observamos en el capítulo 7. La metilación del ADN es un excelente ejemplo de un tipo de reacción orgánica llamada sustitución nucleofílica, a la que se nos presentó brevemente en el capítulo 6 como modelo para conocer algunos de los conceptos fundamentales de la reactividad orgánica. Ahora profundizaremos en tres actores cruciales en este proceso de formación y ruptura de enlaces: el nucleófilo, el electrófilo y el grupo de salida. Al hacerlo, tendremos la oportunidad de practicar y refinar nuestras habilidades en el dibujo de mecanismos de reacción orgánica utilizando la formalidad de flecha curva, y pensaremos en cómo podría ser un estado de transición y un intermedio reactivo de una reacción, y cómo la estructura de estas especies determina la resultado regioquímico y estereoquímico de una reacción de sustitución nucleofílica. Quizás, en el tiempo dedicado a trabajar en este capítulo, algunas de las citosinas de tu ADN van a sufrir reacciones de sustitución nucleofílica para llegar a ser metiladas -y ¿quién sabe cómo influirá esto en quién te conviertes?