11.9: Sustitución Nucleofílica en Amidas y Carbamidas Activadas

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Al discutir las reacciones de sustitución de acilo nucleofílicos de fosfatos de acilo, tioésteres, ésteres y amidas, hemos visto muchas ligeras variaciones sobre un tema mecanicista general. Veamos ahora una reacción que se puede considerar como un 'primo' de la sustitución de acilo nucleofílico, una que sigue el mismo patrón general pero difiere en varios detalles. A continuación se muestra una ilustración genérica de este tipo de reacción:

La amida reacciona con Amina y ATP para formar AMP, PPi y amidinio.

Al observar esta reacción, se puede ver que la sustitución se está produciendo en un grupo amida, pero el átomo que se expulsa es el oxígeno de la amida más que el nitrógeno de la amida. Además, vemos que el nucleófilo sustitutivo es una amina, y el producto es un grupo funcional denominado ion amidinio (la base conjugada no cargada se llama amidina, y el pKa del grupo está lo suficientemente cerca de 7 para que pueda mostrarse en forma protonada o desprotonada en un contexto biológico ). Como aprendimos anteriormente en este capítulo, las amidas son comparativamente estables a la sustitución nucleofílica, por lo que es lógico que la amida de partida se active antes de que la reacción pueda tener lugar. Esto ocurre, como se podría predecir, a través de la formación de un intermedio de acil fosfato a expensas de una molécula de ATP. El oxigeno amida actua como nucleofilo, atacando el a-fosfato de ATP para formar el intermedio de acil-AMP activado:

Sustitución en una amida activada, fase 1 (activación):

A continuación, se produce una especie de sustitución acilo que aún no hemos visto: un nitrógeno de amina ataca el carbono electrófilo de un doble enlace carbono-nitrógeno, y la reacción procede a través de un intermedio tetraédrico antes de expulsar al grupo AMP, llevándose consigo lo que originalmente era el oxígeno carbonilo del amida de partida.

Sustitución en una amida activada, fase 2:

Las carbamidas, una especie de grupo funcional 'doble amida' en el que un oxígeno carbonílico está unido a dos nitrógenos, también experimentan este tipo de reacción, lo que lleva a la formación de un grupo funcional guanidinio/gaunidina (mira de nuevo la estructura del aminoácido arginina y verás que contiene un grupo guanidinio en la cadena lateral).

La carbamida reacciona con amina y ATP para producir AMP, PPi y guanidinio.

La reacción catalizada por argininosuccinato sintetasa (EC 6.3.4.5) es la segunda etapa en el ciclo de la urea, una serie de reacciones de cuatro etapas en las que el amoníaco se convierte en urea para su eliminación en orina. Nótese que la sustitución tiene lugar en el grupo carbamida de citrulina, la amina nucleofílica está en aspartato, y el producto tiene un grupo funcional guanidinio.

La citrulina reacciona con aspartato y APT para producir AMP, PPi y arginosuccinato.

Ejercicio 11.9.1

Dibujar la estructura del intermedio 'carbamida activada' en la reacción anterior.
Dibujar la estructura del producto cíclico de una hipotética reacción de sustitución intramolecular de citrulina (es decir, aspartato no está involucrado).