3.6: El trifosfato de inositol y el sistema mensajero de iones de calcio

Un “segundo” mensajero es una entidad que dentro de una célula media la acción de alguna hormona en la membrana plasmática, siendo considerada la hormona la “primera” mensajera. El primer segundo mensajero de este tipo que se descubrió, de hecho, la misma molécula que condujo a la formulación de todo el concepto fue el AMP cíclico. ⁶⁹ Durante la década siguiente al descubrimiento del AMPc, gradualmente se dio cuenta de que la liberación intracelular de iones Ca ²⁺ también acompañaba a estímulos hormonales, y el ion Ca ²⁺ se convirtió lentamente en un segundo mensajero. Esta idea fue enunciada claramente por Rasmussen ⁷⁰ ya en 1970, y ganó aceptación general cuando se descubrió la ubicua proteína intracelular de unión a Ca ²⁺ calmodulina (ver Sección V.A). A mediados de la década de 1970 se demostró que esta proteína era un regulador dependiente de Ca ²⁺ de un gran número de enzimas dependientes de Ca ²⁺, proteínas de transporte, etc., estableciendo una base molecular para la acción del Ca ²⁺ en las células.

Hubo algunos hechos desconcertantes, sin embargo. Aunque un aumento transitorio en la concentración intracelular de Ca ²⁺ en respuesta a la unión de una hormona o sustancia transmisora a un receptor de superficie podría resultar de la liberación de Ca ²⁺ extracelular en el citoplasma, hubo evidencia convincente de que las células musculares La fuente de Ca ²⁺ fue el retículo sarcoplásmico (SR). Este resultado condujo a la hipótesis de “liberación de Ca ²⁺ inducida por Ca ²⁺”, es decir, que tras la estimulación de la célula, una pequeña cantidad de Ca ²⁺ entró en el citoplasma y desencadenó la liberación de mayores cantidades de Ca ²⁺ de la SR. Para algunos tipos de células podría, sin embargo, demostrarse que los incrementos transitorios en el Ca ²⁺ intracelular podrían ocurrir incluso cuando se eliminó el Ca ²⁺ extracelular, aunque las respuestas prolongadas requirieron la presencia de Ca ²⁺ extracelular. Aunque algunas células especializadas han cerrado los canales de Ca ²⁺ de la membrana plasmática, la liberación de Ca ²⁺ en el citoplasma de las reservas intracelulares parece ser de al menos la misma importancia. Además, ahora hay evidencia abrumadora ^63,70-72 de que el Ca ²⁺ intracelular se libera en respuesta a la formación de un nuevo tipo de mensajero intracelular: 1,4,5-IP ₃. Recientemente se han encontrado receptores para este mensajero en las membranas de orgánulos intracelulares, y la unión de 1,4,5-IP ₃ a estos receptores da como resultado la liberación de iones Ca ²⁺. ⁷³

1,4,5-IP ₃ se forma como un producto en la hidrólisis de un fosfolípido especial presente en la membrana celular: fosfatidil-inositol-4,5-bisfosfato. Esta reacción, entonces, es el evento inicial estimulado por el receptor. Se supone que el recién formado 1,4,5-IP ₃ se difunde hacia el citoplasma, y finalmente alcanza los receptores intracelulares 1,4,5-IP ₃ en el ER, desencadenando así la liberación de Ca ²⁺. En la Figura 3.15 se muestra un esquema de reacción simplificado.

Figura 3.9) y también por una afluencia directa de Ca ²⁺ desde el medio extracelular. ^{70 ,81}

También se forma un diacilglicerol (DG) en la etapa de hidrólisis. La DG también puede actuar como un mensajero intracelular y estimula la actividad de una proteína quinasa unida a membrana, conocida como proteína quinasa C (PKC). Como resultado, PKC puede fosforilar ciertas proteínas clave e influir en su actividad. La proteína quinasa C también es activada por los iones Ca ²⁺, ¡un hecho que ilustra el don de la naturaleza en el diseño de redes reguladoras! 1,4,5-IP ₃ se degrada directamente en una serie de etapas enzimáticas de nuevo a inositol, que luego se usa para resintetizar el fosfolípido, o puede fosforilarse adicionalmente a inositol-1,3,4,5, -tetrafosfato (1,3,4,5-IP ₄), que puede sufrir desfosforilación para formar inositol-1,3,4- trifosfato (1,3,4-IP ₃). Actualmente se están investigando las funciones biológicas de estos últimos compuestos.

Los niveles intracelulares de Ca ²⁺ se restablecen a los valores normales de reposo bajos (100 a 200 nM) a través del transporte de regreso a la SR, y/o a las mitocondrias, o a través de la membrana plasmática por los mecanismos de bombeo discutidos en la Sección IV.B. Como se mencionó brevemente anteriormente, privando a una célula de El Ca ²⁺ extracelular eventualmente hará que la célula sea incapaz de respuestas prolongadas a estímulos externos. Parece que las reservas intracelulares de Ca ²⁺ pueden agotarse si no se repone. Se ha sugerido que el pool intracelular ER Ca ²⁺ tiene una vía directa de acceso al pool extracelular, una ruta que se cierra cuando la piscina ER está llena. ⁷⁴

En cierto sentido, entonces, el Ca ²⁺ parece haber sido degradado por los inositolfosfatos de un “segundo” a un “tercer” mensajero; sin embargo, el papel fundamental del Ca ²⁺ como regulador de las actividades celulares permanece indiscutible.