21.6: Enfermedades asociadas con respuestas inmunitarias deprimidas o hiperactivas
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- Discutir inmunodeficiencias heredadas y adquiridas
- Explicar los cuatro tipos de hipersensibilidad y en qué se diferencian
- Dar un ejemplo de cómo la enfermedad autoinmune rompe la tolerancia
Esta sección trata sobre cómo sale mal el sistema inmunológico. Cuando se vuelve loco, y se vuelve demasiado débil o demasiado fuerte, conduce a un estado de enfermedad. Los factores que mantienen la homeostasis inmunológica son complejos e incompletamente comprendidos.
Inmunodeficiencias
Como has visto, el sistema inmunológico es bastante complejo. Tiene muchas vías usando muchos tipos de células y señales. Debido a que es tan complejo, hay muchas maneras de que salga mal. Las inmunodeficiencias heredadas surgen de mutaciones genéticas que afectan componentes específicos de la respuesta inmune. También hay inmunodeficiencias adquiridas con efectos potencialmente devastadores sobre el sistema inmunitario, como el VIH.
Inmunodeficiencias Heredadas
Una lista de todas las inmunodeficiencias heredadas está mucho más allá del alcance de este libro. La lista es casi tan larga como la lista de células, proteínas y moléculas de señalización del propio sistema inmune. Algunas deficiencias, como las del complemento, solo provocan una mayor susceptibilidad a algunas bacterias Gram-negativas. Otros son más severos en sus consecuencias. Ciertamente, la más grave de las inmunodeficiencias hereditarias es la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave (SCID). Esta enfermedad es compleja porque es causada por muchos defectos genéticos diferentes. Lo que los agrupa es el hecho de que tanto los brazos de células B como de células T de la respuesta inmune adaptativa se ven afectados.
Los niños con esta enfermedad suelen morir de infecciones oportunistas dentro de su primer año de vida a menos que reciban un trasplante de médula ósea. Tal procedimiento aún no había sido perfeccionado para David Vetter, el “niño en la burbuja”, quien fue tratado por SCID al tener que vivir casi toda su vida en un capullo de plástico estéril durante los 12 años anteriores a su muerte por infección en 1984. Una de las características que hacen que los trasplantes de médula ósea funcionen tan bien como lo hacen es la capacidad proliferativa de las células madre hematopoyéticas de la médula ósea. Solo una pequeña cantidad de médula ósea de un donante sano se administra por vía intravenosa al receptor. Encuentra su propio camino hacia el hueso donde lo puebla, eventualmente reconstituyendo el sistema inmunológico del paciente, que suele ser destruido de antemano por el tratamiento con radiación o fármacos quimioterapéuticos.
Los nuevos tratamientos para SCID mediante terapia génica, insertando genes no defectuosos en las células tomadas del paciente y devolviéndolos, tienen la ventaja de no necesitar la coincidencia tisular requerida para los trasplantes estándar. Aunque no es un tratamiento estándar, este enfoque es prometedor, especialmente para aquellos en quienes el trasplante estándar de médula ósea ha fracasado.
Virus de Inmunodeficiencia Humana/SIDA
Si bien muchos virus provocan la supresión del sistema inmune, solo uno lo borra por completo, y ese es el VIH antes mencionado. Vale la pena discutir la biología de este virus, que puede conducir al conocido SIDA, para que se puedan entender todos sus efectos sobre el sistema inmunológico. El virus se transmite a través del semen, los fluidos vaginales y la sangre, y puede ser captado por conductas sexuales de riesgo y el intercambio de agujas por parte de usuarios de drogas intravenosas. En ocasiones, pero no siempre, síntomas parecidos a la gripe en las primeras 1 a 2 semanas después de la infección. A esto le sigue posteriormente la seroconversión. Los anticuerpos anti-VIH formados durante la seroconversión son la base para la mayoría de los cribados iniciales del VIH realizados en Estados Unidos. Debido a que la seroconversión toma diferentes períodos de tiempo en diferentes individuos, se administran múltiples pruebas de SIDA con meses de diferencia para confirmar o eliminar la posibilidad de infección.
Después de la seroconversión, la cantidad de virus que circula en la sangre disminuye y se mantiene en un nivel bajo durante varios años. Durante este tiempo, los niveles de células CD4+, especialmente las células T auxiliares, disminuyen de manera constante, hasta que en algún momento, la respuesta inmune es tan débil que la enfermedad oportunista y eventualmente la muerte resultan. CD4 es el receptor que usa el VIH para ingresar a las células T y reproducirse. Dado que las células T auxiliares CD4 + juegan un papel importante en otras respuestas inmunitarias de células T y respuestas de anticuerpos, no debería sorprender que ambos tipos de respuestas inmunitarias eventualmente se vean seriamente comprometidas.
El tratamiento de la enfermedad consiste en fármacos que se dirigen a proteínas codificadas viralmente que son necesarias para la replicación viral pero que están ausentes de las células humanas normales. Al apuntar al virus en sí y preservar las células, este enfoque ha tenido éxito en prolongar significativamente la vida de los individuos VIH positivos. Por otro lado, una vacuna contra el VIH lleva 30 años en desarrollo y aún faltan años. Debido a que el virus muta rápidamente para evadir el sistema inmunológico, los científicos han estado buscando partes del virus que no cambien y por lo tanto serían buenas dianas para un candidato a vacuna.
Hipersensibilidad
La palabra “hipersensibilidad” simplemente significa sensible más allá de los niveles normales de activación. Desde los albores de la historia se han observado alergias y respuestas inflamatorias a sustancias ambientales no patógenas. Hipersensibilidad es un término médico que describe síntomas que ahora se sabe que son causados por mecanismos de inmunidad no relacionados. Aún así, es útil para esta discusión utilizar los cuatro tipos de hipersensibilidad como guía para entender estos mecanismos (Figura\(\PageIndex{1}\)).
Hipersensibilidad Inmediata (Tipo I)
Los antígenos que causan respuestas alérgicas a menudo se denominan alérgenos. La especificidad de la respuesta de hipersensibilidad inmediata se basa en la unión de IgE específica de alérgeno a la superficie de los mastocitos. El proceso de producción de IgE específica de alérgeno se llama sensibilización, y es un requisito previo necesario para que se presenten los síntomas de hipersensibilidad inmediata. Las alergias y el asma alérgica están mediadas por la desgranulación de mastocitos que es causada por la reticulación de las moléculas de IgE específicas de antígeno en la superficie de los mastocitos. Los mediadores liberados tienen diversos efectos vasoactivos ya discutidos, pero los principales síntomas de los alérgenos inhalados son el edema nasal y secreción nasal causados por el aumento de la permeabilidad vascular y el aumento del flujo sanguíneo de los vasos sanguíneos nasales. Como estos mediadores se liberan con la desgranulación de mastocitos, las reacciones de hipersensibilidad tipo I suelen ser rápidas y ocurren en tan solo unos minutos, de ahí el término hipersensibilidad inmediata.
La mayoría de los alérgenos son en sí mismos no patógenos y por lo tanto inocuos. Algunos individuos desarrollan alergias leves, que generalmente se tratan con antihistamínicos. Otros desarrollan alergias severas que pueden causar shock anafiláctico, que potencialmente puede ser fatal en 20 a 30 minutos si no se trata. Esta caída de la presión arterial (shock) con las contracciones acompañantes del músculo liso bronquial es causada por la desgranulación sistémica de mastocitos cuando se come un alérgeno (por ejemplo, mariscos y cacahuetes), inyectado (por una picadura de abeja o al ser administrado penicilina), o inhalado (asma). Debido a que la epinefrina eleva la presión arterial y relaja el músculo liso bronquial, se usa rutinariamente para contrarrestar los efectos de la anafilaxia y puede salvar vidas. Se recomienda a los pacientes con alergias graves conocidas que lleven consigo inyectores automáticos de epinefrina en todo momento, especialmente cuando están lejos de un fácil acceso a los hospitales.
Los alergólogos utilizan pruebas cutáneas para identificar alérgenos en hipersensibilidad tipo I. En las pruebas cutáneas, se inyectan extractos de alérgenos en la epidermis, y un resultado positivo de una hinchazón suave y pálida en el sitio rodeado por una zona roja (llamada respuesta de roncha y llamarada), causada por la liberación de histamina y los mediadores de gránulos, generalmente ocurre dentro de los 30 minutos. El centro blando se debe a la fuga de líquido de los vasos sanguíneos y el enrojecimiento es causado por el aumento del flujo sanguíneo al área que resulta de la dilatación de los vasos sanguíneos locales en el sitio.
Hipersensibilidad Tipo II y Tipo III
La hipersensibilidad de tipo II, que implica la lisis mediada por IgG de células por proteínas del complemento, ocurre durante transfusiones sanguíneas no coincidentes y enfermedades de compatibilidad sanguínea como la eritroblastosis fetal (ver sección sobre trasplante). La hipersensibilidad tipo III ocurre con enfermedades como el lupus eritematoso sistémico, donde antígenos solubles, principalmente ADN y otro material del núcleo, y anticuerpos se acumulan en la sangre hasta el punto de que el antígeno y el anticuerpo precipitan a lo largo de los revestimientos de los vasos sanguíneos. Estos complejos inmunes a menudo se alojan en los riñones, las articulaciones y otros órganos donde pueden activar las proteínas del complemento y causar inflamación.
Hipersensibilidad Retrasada (Tipo IV)
La hipersensibilidad retardada, o hipersensibilidad tipo IV, es básicamente una respuesta inmune celular estándar. En hipersensibilidad retardada, la primera exposición a un antígeno se llama sensibilización, de tal manera que al volver a la exposición, resulta una respuesta celular secundaria, secretando citocinas que reclutan macrófagos y otros fagocitos al sitio. Estas células T sensibilizadas, de la clase Th1, también activarán las células T citotóxicas. El tiempo que tarda en ocurrir esta reacción explica el retraso de 24 a 72 horas en el desarrollo.
La prueba clásica de hipersensibilidad retardada es la prueba de tuberculina para tuberculosis, donde se inyectan proteínas bacterianas de M. tuberculosis en la piel. Un par de días después, una prueba positiva se indica por un área roja elevada que es difícil al tacto, llamada induración, que es consecuencia del infiltrado celular, una acumulación de macrófagos activados. Una prueba de tuberculina positiva significa que el paciente ha estado expuesto a la bacteria y exhibe una respuesta inmune celular a la misma.
Otro tipo de hipersensibilidad retardada es la sensibilidad al contacto, donde sustancias como el níquel metálico provocan un área roja e hinchada al entrar en contacto con la piel. El individuo debe haber sido previamente sensibilizado al metal. Un caso mucho más grave de sensibilidad al contacto es la hiedra venenosa, pero muchos de los síntomas más severos de la reacción están asociados con la toxicidad de sus aceites y no están mediados por células T.
Respuestas autoinmunes
Los peores casos de reacción exagerada del sistema inmunitario son las enfermedades autoinmunes. De alguna manera, la tolerancia se descompone y los sistemas inmunitarios de los individuos con estas enfermedades comienzan a atacar sus propios cuerpos, causando daños significativos. El detonante de estas enfermedades es, la mayoría de las veces, desconocido, y los tratamientos suelen basarse en resolver los síntomas utilizando fármacos inmunosupresores y antiinflamatorios como los esteroides. Estas enfermedades pueden ser localizadas y paralizantes, como en la artritis reumatoide, o difusas en el organismo con múltiples síntomas que difieren en diferentes individuos, como es el caso del lupus eritematoso sistémico (Figura\(\PageIndex{2}\)).
Los desencadenantes ambientales parecen desempeñar un papel importante en las respuestas autoinmunes. Una explicación para la ruptura de la tolerancia es que, después de ciertas infecciones bacterianas, una respuesta inmune a un componente de la bacteria reacciona de forma cruzada con un autoantígeno. Este mecanismo se observa en la fiebre reumática, resultado de la infección por la bacteria Streptococcus, la cual causa faringitis estreptocócica. Los anticuerpos contra la proteína M de este patógeno reaccionan de forma cruzada con un componente antigénico de la miosina cardíaca, una proteína contráctil importante del corazón que es crítica para su función normal. El anticuerpo se une a estas moléculas y activa las proteínas del complemento, causando daño al corazón, especialmente a las válvulas cardíacas. Por otro lado, algunas teorías proponen que tener múltiples enfermedades infecciosas comunes en realidad previene las respuestas autoinmunes. El hecho de que las enfermedades autoinmunes sean raras en países que tienen una alta incidencia de enfermedades infecciosas respalda esta idea, otro ejemplo de la hipótesis de higiene discutida anteriormente en este capítulo.
También hay factores genéticos en las enfermedades autoinmunes. Algunas enfermedades están asociadas con los genes MHC que expresa un individuo. La razón de esta asociación es probablemente porque si las moléculas del MHC no son capaces de presentar un cierto autoantígeno, entonces esa enfermedad autoinmune en particular no puede ocurrir. En general, existen más de 80 enfermedades autoinmunes diferentes, que son un problema de salud significativo en el adulto mayor. En la tabla se enumeran varias de las enfermedades autoinmunes más comunes, los antígenos que se dirigen y el segmento de la respuesta inmune adaptativa que causa el daño.
| Enfermedades autoinmunes | ||
|---|---|---|
| Enfermedad | Autoantígeno | Síntomas |
| Enfermedad celíaca | Transglutaminasa tisular | Daño al intestino delgado |
| Diabetes mellitus tipo I | Células beta del páncreas | Baja producción de insulina; incapacidad para regular la glucosa sérica |
| Enfermedad de Graves | Receptor de la hormona estimulante de la tiroides (el anticuerpo bloquea el receptor) | Hipertiroidismo |
| Tiroiditis de Hashimoto | Receptor de la hormona estimulante de la tiroides (el anticuerpo imita la hormona y estimula el receptor) | Hipotiroidismo |
| Lupus eritematoso | ADN nuclear y proteínas | Daño de muchos sistemas del cuerpo |
| Miastenia grave | Receptor de acetilcolina en uniones neuromusculares | Debilidad muscular debilitante |
| Artritis reumatoide | Antígenos de cápsula articular | Inflamación crónica de las articulaciones |
Revisión del Capítulo
La respuesta inmune puede ser subreactiva o sobrereactiva. La inmunidad suprimida puede resultar de defectos genéticos heredados o por la adquisición de virus. Las respuestas inmunitarias sobre-reactivas incluyen las hipersensibilidad: respuestas inmunitarias mediadas por células B y células T diseñadas para controlar patógenos, pero que conducen a síntomas o complicaciones médicas. Los peores casos de respuestas inmunes sobre-reactivas son las enfermedades autoinmunes, donde el sistema inmunitario de un individuo ataca a su propio cuerpo debido a la ruptura de la tolerancia inmunológica. Estas enfermedades son más comunes en los ancianos, por lo que tratarlas será un reto en el futuro a medida que aumente la población anciana en el mundo.
Preguntas de revisión
P. ¿Qué tipo de hipersensibilidad involucra complejos antígeno-anticuerpo solubles?
A. tipo I
B. tipo II
C. tipo III
D. tipo IV
Respuesta: C
P. ¿Qué causa el retraso en la hipersensibilidad retardada?
A. inflamación
B. liberación de citocinas
C. reclutamiento de células inmunitarias
D. liberación de histamina
Respuesta: C
P. ¿Cuál de las siguientes características es una característica crítica de la hipersensibilidad inmediata?
A. inflamación
B. células T citotóxicas
C. reclutamiento de células inmunitarias
D. liberación de histamina
Respuesta: D
P. ¿Cuál de las siguientes es una enfermedad autoinmune del corazón?
A. artritis reumatoide
B. lupus
C. fiebre reumática
Tiroiditis de D. Hashimoto
Respuesta: C
P. ¿Qué medicamento se usa para contrarrestar los efectos del shock anafiláctico?
A. epinefrina
B. antihistamínicos
C. antibióticos
D. aspirina
Respuesta: A
Preguntas de Pensamiento Crítico
P. ¿Describir el shock anafiláctico en alguien sensible al maní?
A. Los cacahuetes provocan altos niveles de desgranulación de mastocitos en la garganta de estos individuos. La histamina liberada aumenta la permeabilidad vascular, causando edema e (hinchazón), dificultando la respiración. Esto debe tratarse con epinefrina lo antes posible.
P. Describir la fiebre reumática y cómo se rompe la tolerancia.
A. La respuesta de anticuerpos a las paredes celulares de β- Streptococcus reacciona de forma cruzada con el músculo cardíaco. Luego se activa el complemento y se daña el corazón, lo que lleva a una función anormal. La tolerancia se rompe porque los antígenos de miosina cardíaca son similares a los antígenos de la bacteria β- Streptococcus.
Glosario
- hipersensibilidad retardada
- (tipo IV) Respuesta inmune mediada por células T contra patógenos que se infiltran en tejidos intersticiales, causando infiltrado celular
- hipersensibilidad inmediata
- (tipo I) desgranulación de mastocitos mediada por IgE causada por reticulación de IgE de superficie por antígeno
- sensibilización
- primera exposición a un antígeno
- enfermedad grave de inmunodeficiencia combinada (SCID)
- mutación genética que afecta a los brazos tanto de células T como de células B de la respuesta inmune
- hipersensibilidad tipo I
- respuesta inmediata mediada por la desgranulación de mastocitos causada por la reticulación de las moléculas de IgE específicas de antígeno en la superficie de los mastocitos
- hipersensibilidad tipo II
- daño celular causado por la unión del anticuerpo y la activación del complemento, generalmente contra los glóbulos rojos
- hipersensibilidad tipo III
- daño a los tejidos causado por la deposición de complejos anticuerpo-antígeno (inmune) seguido de la activación del complemento