2.3: Enfermedades desmielinizantes con énfasis en Esclerosis Múltiple

La mielina se produce a partir de las membranas celulares de células de Schwann (para neuronas en el SNP) u oligodendroglia/oligodendrocitos (para neuronas en el SNC). Como tal, la mielina se enriquece con lípidos de membrana y proteínas que se encuentran dentro de estas células. Normalmente, la mielina funciona para aumentar la conducción de las células nerviosas al aumentar la propiedad biofísica de la resistencia de la membrana (es decir, la fuga de una membrana celular neuronal). La mielina reduce las fugas de la membrana al prevenir canales abiertos y, como resultado, aumentar hasta qué punto viajará un solo impulso eléctrico dentro del axón. Es importante destacar que esto también aumenta la rapidez con la que un potencial de acción viajará por un axón; la mielina aumenta en gran medida la velocidad de conducción de una neurona (Figura\(\PageIndex{1}\).).

Figura\(\PageIndex{1}\) . Se muestran las variables biofísicas que determinan la constante de longitud incluyendo fugas de membrana (Rm) y diámetro interno (Raxial). La mielina aumenta Rm para aumentar tanto la constante de longitud como por lo tanto la velocidad de conducción.

La mielina ayuda a las neuronas a hacer trampa

Diversos factores ayudan a determinar qué tan rápido un potencial de acción viaja por un axón (llamada velocidad de conducción). Las características biofísicas de una neurona incluyendo cuán grande es su diámetro axonal y la fuga de la membrana, ayudan a los científicos a determinar lo que se conoce como la constante de longitud o espacio (lambda o λ) para cada neurona. ¿Por qué es importante este valor λ? λ es directamente proporcional a la velocidad de conducción, por lo que los factores que determinan λ también determinan la velocidad de conducción de una neurona. No olvidemos: la velocidad se emociona dentro del SNC y el cerebro, y cuanto más rápido llega una señal, más le gusta al cerebro.

Otra razón para la mielinización incluye tener muchas neuronas por lo que el espacio es una prima. Aunque la constante de longitud está inversamente relacionada con el diámetro axonal (es decir, los axones de mayor diámetro tienen mayores constantes de longitud), necesitamos empaquetar tantas neuronas en un espacio pequeño como sea posible. Entonces dentro del cerebro, una comunicación más rápida significa que la mielinización es clave.

Las fibras nerviosas grandes de los vertebrados están envueltas en vainas de mielina formadas por células oligodendrogliales centrales o células de Schwann en la periferia, pero la mielina solo envuelve el axón en ubicaciones específicas. La mielina se interrumpe a intervalos regularmente espaciados, o nodos. Esto ayuda a la neurona, ya que durante la propagación del potencial de acción la señal excitatoria salta de un nodo al siguiente, y llamamos a esta conducción saltatoria que es m uch más rápida que la propagación electrónica pasiva. Además, la mielina también ayuda a Rm (fugas o resistencia de membrana) porque solo dirige los canales Na ⁺ sensibles al voltaje a áreas altamente concentradas conocidas como los nodos de Ranvier (Figura\(\PageIndex{2}\).). Entonces, en muchos sentidos, la mielina ayuda a la neurona a “hacer trampa” al limitar las fugas (es decir, abrir canales a áreas específicas). Como se muestra en la Figura\(\PageIndex{2}\)., Antes del enfundado glial, los canales de sodio se distribuyen uniformemente, y a baja densidad. En el momento del enfundado glial pero antes de la formación de mielina compacta, se desarrollan racimos sueltos de canales de sodio en sitios que eventualmente se convertirán en nódulos. Después de la formación de mielina compacta y uniones celulares axón-gliales paranodales maduras, se establecen grupos nodales bien definidos de canales de sodio regulados por voltaje y los canales de sodio se eliminan de la membrana axónica debajo de la vaina de mielina.

Figura\(\PageIndex{2}\). La mielinización dirige las fugas a los Nodos de Ranvier. Durante el desarrollo, los canales de Na+ dependientes del voltaje se encuentran a lo largo de toda la longitud del axón. A medida que ocurre la mielinización, estos canales controlados por voltaje (y por lo tanto, la fuga) se localizan solo en el nodo (parte c).

Las enfermedades desmielinizantes son prevalentes, y en Canadá La esclerosis múltiple afecta a muchos

Las enfermedades desmielinizantes siguen siendo uno de los trastornos más comunes donde se ven afectados 1:500 a 1:1000 individuos adultos en América del Norte, pero estas enfermedades tienden a afectar a las mujeres con más frecuencia que a los hombres. Como su nombre indica, dentro de estas enfermedades, la mielina descrita anteriormente se pierde y los axones que previamente han sido mielinizados ya no tienen mielina, cambiando sus velocidades de conducción.

Esclerosis Múltiple: Resumen

Dentro de esta enfermedad, la mielina se elimina destructivamente de alrededor del axón, lo que ralentiza los impulsos nerviosos. Como los axones están desmielinizados, estos resultan en parches inflamatorios llamados lesiones y se piensa que este trastorno es una enfermedad autoinmune. A medida que avanza la enfermedad, se destruyen los oligodendrocitos y, en última instancia, los propios axones. Existe evidencia muy convincente de que la destrucción es causada por la activación selectiva del sistema inmune celular y las moléculas inflamatorias.

Causas y teorías potenciales

Actualmente no se conoce una causa de esclerosis múltiple aunque se han planteado muchas hipótesis diferentes. Sorprendentemente, no se conocen genes asociativos que hayan sido implicados en causar esclerosis múltiple y los científicos creen que podría haber una interacción compleja entre genes y factores ambientales para producir desmielinización observada en la esclerosis múltiple. Las teorías más comunes sobre la (s) causa (s) de la esclerosis múltiple incluyen:

1. Infección viral y reacción autoinmune resultante donde la evidencia de modelos experimentales de encefalomielitis alérgica en ratones sugieren un fuerte vínculo
2. Factores genéticos: predisposición hereditaria posiblemente a través del sistema inmune, aunque no se ha descubierto una mutación en un gen
3. Factor (es) ambiental (es) que podrían trabajar con la genética como los niveles bajos de vitamina D o el tabaquismo.

A pesar de que se trata de un trastorno bien caracterizado, todavía no sabemos mucho sobre sus causas.

Diagnóstico, pérdida de función y patología

Por lo general, un individuo con desmielinización en esclerosis múltiple puede tener déficits funcionales que resultan de una velocidad reducida de conducción que podría incluir pérdida de visión, diferentes sensaciones atípicas en la periferia y hallazgos en una resonancia magnética que incluyen hiperintensidades, parches brillantes en resonancias magnéticas estructurales ( Figura\(\PageIndex{3}\).), alrededor de sitios como el ventrículo lateral, nervio óptico, tronco encefálico, médula espinal, cerebelo y otras áreas.

La esclerosis múltiple también se presenta de manera diferente, incluyendo tener fases agudas donde la afección se ha asociado con recaída/remisión donde los síntomas pueden no aparecer por períodos de tiempo y una fase crónica que se asocia con formas progresivas de esclerosis múltiple donde el individuo empeora progresivamente y los síntomas se vuelven más severos.

Figura\(\PageIndex{3}\). Imágenes de resonancia magnética que muestran hiperintensidades blancas en diferentes áreas del cerebro de un individuo que experimenta síntomas de esclerosis múltiple. (A) Un corte coronal que muestra una lesión en materia blanca periférica. (B) Un corte sagital que muestra grandes lesiones periventriculares. (C) Un corte axial que muestra lesiones periventriculares y periféricas de la sustancia blanca. (D) Un caso en el que la atrofia severa provocó que no se eliminaran los falsos positivos de la línea media, ya que estaban más alejados de la línea media de lo esperado. Imagen de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4731385/ Under CC by 4.0.

Modelos animales de esclerosis múltiple

Encefalomielitis autoinmune experimental (EAE): uno de los modelos de enfermedades autoinmunes mejor estudiados. Este modelo produce inflamación tanto del cerebro como de la médula espinal. Este es un modelo de buena validez para la esclerosis múltiple, ya que se cree que la EAE está mediada por células T y puede inducirse en muchos modelos animales después de la inmunización con una proteína específica de mielina como la proteína básica de mielina (MBP) o la proteína protolipídica (PLP) en adyuvante completo de Freund (o CFA que ayuda a producir una respuesta inmune específica). Dentro de semanas los animales desarrollan infiltración celular de células inflamatorias de las vainas de mielina del sistema nervioso central que luego resultan en desmielinización o parálisis (Figura\(\PageIndex{4}\).).

Figura\(\PageIndex{4}\). Inducir una respuesta inflamatoria para producir EAE como modelo de esclerosis múltiple.

El modelo de cuprizona de la esclerosis múltiple

El tratamiento con cuprizona es uno de los modelos de esclerosis múltiple inducida por toxinas más utilizados. Otras toxinas como la lisolecitina o el bromuro de etidio requieren microinyecciones estereotáxicas en áreas cerebrales y solo resultan en desmielinización focal localizada, pero los modelos de cuprizona son ventajosos ya que la administración oral de cuprizona produce un daño global. Después de la ingestión de cuprizona, el ratón a menudo exhibe homeostasis alterada de iones divalentes (Cu ^{2+, Zn 2+}) y da como resultado la pérdida de actividad de superóxido dismutasa de Cu-Zn dentro de los tanocitos del cerebro, lo que resulta en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) que activan los macrófagos M1 en el cerebro para aumentar la producción y liberación de moléculas proinflamatorias como se destaca en la Figura\(\PageIndex{5}\).

Figura\(\PageIndex{5}\). Modelo de ratón de desmielinización en esclerosis múltiple destacando la activación del proceso inflamatorio.