1.5: Estudio de caso - Anticolinesterasa
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Caso 1: AnticolinesterasFebrero 3, 2005
- Farmacologia colinérgica
- Inhibidores de anticolinesterasa
- Uso terapéutico
- Manejo de la toxicidad
Caso: Intoxicación por organofosfatos
Un plumero de 55 años llama porque ha perdido el control sobre su contracción crónica, y ahora comienza a tener problemas de visión borrosa y control de sus entrañas y vejiga. Quiere regresar al aeródromo para terminar su desempolvado de cosechas, pero su supervisor le obliga a llamarte primero.
Sintetizada a partir de acetil-CoA y colina por colina acetiltransferasa (ChAT).
Mala absorción y baja lipofilia por carga sobre amonio cuaternario.
Múltiples efectos sistémicos, especialmente vías autonómicas y en la unión neuromuscular (NMJ).
Acetilcolinesterasa (AChE)
Elimina Ach del sitio de acción (también degradado por la butirilcolinesterasa plasmática)
Encuadernado a la membrana possináptica
Tasa = 400,000 por min
¡La inhibición de AChE resulta en la acumulación de Ach en las sinapsis muscarínicas y nicotínicas!
Paso 1: Encuadernación
Paso 2: Formación de intermedio covalente y liberación de colina
Etapa 3: Hidrólisis del intermedio acil-enzima
Agonistas de acción directa
Imita la acetilcolina uniéndose al receptor Ach y activando la señalización aguas abajo
Ejemplos: metacolina, carbacol, betanecol, pilocarpina
Agonistas indirectos
Inhibe la desintegración de la acetilcolina en la sinapsis
Alcoholes cuaternarios
- compite con ACh por la unión a AChE (paso 1)
Ejemplos: edrofonio
Ésteres de carbamato
- formación de intermedio enzimático carbamilado (etapa 2)
Ejemplos: neostigmina, pryidostigmina
Organofosfatos
- formación de enzima fosforilada intermedia (etapa 2)
Ejemplos: paratión, malatión son insecticidas soman, sarín son agentes nerviosos
Inhibidores de AChE: reversibles
Inhibición por organofosfato: “Envejecimiento”
Farmacocinética de organofosfatos
El paratión y el malatión se biotransforman en el hígado para activarse (los insectos realizan este proceso de manera más eficiente)
Altamente soluble en lípidos, ampliamente distribuido y penetra en el SNC
Cuando se usan como insecticidas, pueden dispersarse como aerosoles o polvos y absorberse por todas las vías posibles: GI, piel, membranas mucosas, pulmones
Metabolismo hepático lento; excreción de orina de productos de hidrólisis ¡El fármaco liposoluble puede permanecer en los sistemas de semanas a meses!
Efectos de la sobredosis aguda O/P
MANGAS: Diarrea (Diaforesis), Micción, Miosis, Broncoespasmo (secreción) Bradicardia, Excitar músculo esquelético y SNC (Emesis), Lagrimeo, Letargo, Salivado
Modo de muerte: insuficiencia respiratoria por parálisis muscular flácida exacerbada por broncosecreción y broncoconstricción
Exposición crónica a dosis bajas: visión borrosa, incontinencia, espasmo*** neuropatía asociada a desmielinización axonal
Tratamiento
Dosis letal
Quitar la ropa contaminada; retirar del sitio de exposición Lavar la piel con jabón, lejía (hidrólisis alcalina) Soporte respiratorio (O2, asistencia ventilatoria, tratar Sz)
Atropina — agente antimuscarínico
• revierte los peligrosos efectos parasimpáticos (respiratorios)
• 0.5-2 mg IV q15min hasta que las secreciones respiratorias se sequen (¡días!)
Pralidoxima (2-PAM) - específica para intoxicación por organofosfatos
Uso terapéutico de inhibidores de AChE
Miastenia grave (edrofonio, piridostigmina, neostigmina)
Enfermedad de Alzheimer (tacrina y donepezilo)
Reversión de bloqueadores neuromusculares (neostigmina, fisostigmina)
Glaucoma (fisostigmina, ecotiofato)
Resumen de Key Points
Inhibición reversible versus irreversible de AChE provoca acumulación de Ach en la sinapsis
Toxicidad asociada a inhibidores de AChE (¡caso del paciente incluyen efectos nicotínicos, muscarínicos y del SNC globales (MANGUERAS)
Tratamiento para la Exposición a Inhibidores Irreversibles Atropina — contrarrestar el agonismo ACh 2-Pralidoxima — prevenir el envejecimiento