1.7: Anestésicos Locales

Objetivos de aprendizaje

• Describir los mecanismos de la anestesia local así como alguna farmacología clínica relevante de los anestésicos locales.

La anestesia local es el entumecimiento selectivo de una región particular circunscrita del cuerpo mediante un procedimiento controlado y reversible. Los medicamentos llamados anestésicos locales (LA) generalmente se emplean para estos procedimientos, aunque la presión aplicada directamente, el enfriamiento o incluso el calentamiento también producirán entumecimiento. La estrategia general es inhibir la propagación o generación de impulsos en los nervios de una región anatómica definida.

El conocimiento de la estructura de los anestésicos locales es esencial para comprender su mecanismo de acción, potencias y farmacocinética. La estructura general de un anestésico local es:

El objetivo de esta conferencia es describir los mecanismos de la anestesia local así como alguna farmacología clínica relevante de los anestésicos locales. (Dominio público; Usuario:Edgar181)

Las estructuras y propiedades de los fármacos utilizados clínicamente se listan en el Cuadro 1, junto con un derivado experimental, QX-314.

El grupo aromático a veces contiene un grupo para-amino (-NH ₂) en R3 (procaína) y grupos alquilo adicionales unidos a este amino (tetracaína), o en _R1, _R2 (lidocaína y otras amidas).

Los enlaces amida o éster conectan el resto aromático a una amina terciaria (3°-) que puede tener grupos alquilo de longitudes de -CH ₃ a -C ₄ H ₉ unidos a ella. La potencia absoluta de LA aumenta al aumentar los sustituyentes de longitud de alquilo tanto en grupos aromáticos como 3°-amina. El análisis físico-químico revela un aumento monótono de la potencia absoluta con el aumento de la hidrofobicidad para todos los compuestos. Dado que los mecanismos de acción son complejos (ver más adelante), aún no se conocen las relaciones exactas entre estructura, pKa y distribución de membrana.

Mecanismo de Acción

Los LA bloquean los impulsos nerviosos al interferir con el aumento de permeabilidad al sodio (pNA) que subsirve a la fase despolarizante de los potenciales de acción. Los detalles mecanicistas dependen de la molécula de LA que se utilice.

1. Especie activa: (3°) -amina anestésicos locales (pKa = 7.8-10) existen como mezclas de equilibrio de catión protonado y base neutra a pH fisiológico.

   Las reacciones de ionización a pH neutro son bastante rápidas (-10 ^-3 seg).

   La evidencia para responder a estas preguntas proviene de:

   Conclusión: Tanto las especies neutras como las protonadas de LA pueden inhibir los canales de Na y bloquear los impulsos. En general, sin embargo, la forma protonada parece ser más potente.

   1. ¿Qué forma del módulo LA bloquea P _Na?
   2. ¿Dónde actúa: dentro o fuera de la célula o sobre la membrana?
   3. Derivados de (4 ^o) -amina cuaternaria (cationes permanentes, e.g., QX-314 que no permean la membrana, bloquean los canales de sodio (P _Na), pero solo cuando se aplican en el citoplasma.
   4. La potencia bloqueadora de impulsos observada de benzocaína y de derivados de lidocaína donde -OH reemplaza a -NR ₂ (ambas moléculas permanentemente neutras). Estos fármacos actúan de manera idéntica ya sea aplicados externamente o citoplásmicamente.

Mecanismos Moleculares

1. El bloqueo de corriente de sodio (I _Na) o de impulsos por 4 ^o -amina LA aumenta en extensión con la apertura repetitiva de los canales de sodio (bloqueo “dependiente del uso”) (Figura 2). El bloqueo dependiente del uso se invierte cuando la estimulación se detiene.
2. Con benzocaína (y algunos alcoholes) y con anestésicos de 3 ^o -amina a pH alcalino, el bloqueo nervioso en reposo revela más canales de sodio “inactivados” (Fig. 3) pero el bloqueo dependiente del uso es muy débil. Los LA 3o-amina muestran mucho más bloqueo dependiente del uso a pH neutro o ligeramente ácido que a pH alcalino (externo ). El pH interno tiene sorprendentemente poco efecto.
3. La inhibición de la corriente iónica de Na+ por benzocaína es paralelo a una reducción proporcional de la “corriente de activación”, el movimiento de carga que resulta directamente de los cambios conformacionales de los canales de Na durante la activación (Figura 4).

   El propio canal de sodio parece ser un receptor para anestésicos locales. La mutación intencional de parte de la región del poro interno del canal cambia el reposo y la farmacología dependiente del uso de diversas moléculas anestésicas locales. Además, en los canales normales el potencial de membrana cambia las conformaciones de los canales, que a su vez tienen diferentes afinidades anestésicas. Esto se conoce colectivamente como la “hipótesis del receptor modulado” (Figura 5). Además, existe una acción no mediada por receptores de los agentes anestésicos locales, lo que puede ocurrir a través de una alteración de la estructura normal de la membrana.

4. Los iones de calcio pueden antagonizar la acción bloqueante de algunos anestésicos locales, pero esto probablemente está mediado por cambios en la estructura del canal y no es necesariamente evidencia de competencia estérica directa entre Ca ^{2 +} y la unión a LA.
5. También se ha demostrado que los LA inhiben los canales de K+, los canales Ca ^{2 +} y la conductancia nicotínica activada por acetilcolina, el receptor de sustancia P e incluso la modulación de la proteína G de ciertos canales. Estas acciones alternativas pueden contribuir a la anestesia espinal (intratecal) y a algunos aspectos de toxicidad.
6. Modos de Administración y Farmacocinética
   1. A. Inyección—menor, para bloquear pequeñas regiones vía nervio periférico; mayor (incluye iv), para bloquear miembros enteros vía nervio periférico.

      Clínicamente, los anestésicos locales generalmente se inyectan como soluciones de 0.25-1% (p:v), equivalentes a 10-40 mM, donde 1/40-1/100 de esas concentraciones proporcionan un bloqueo absoluto de impulsos de 50% en un nervio aislado, desheated. Curiosamente, menos del 10% de la dosis de fármaco inyectado realmente llega al nervio para proporcionar un bloqueo funcional completo.

   2. Infiltración: generalmente en la piel u otras superficies superficiales, por ejemplo, cuero cabelludo, mucosa oral.
   3. Aplicación tópica—superficial, sobre la piel, traqueal (preintubación) para reducir la irritación y el reflejo de la mordaza.
   4. Inyecciones centrales—en la médula espinal:
      1. epidural: bloquea las raíces, pero LA también ingresa al cordón, CSF.
      2. intratecal—"espinal”:
         1. potente bloqueo de muchos dermatomas
         2. a menudo se disuelve en una solución hipo- o hiperbárica para controlar la propagación.
         3. el posicionamiento del paciente también se puede ajustar para controlar la distribución anatómica del bloqueo.
   5. Extracción: las LAS se eliminan del sitio de inyección mediante la captación de tejido local y la circulación local.
      1. la eliminación por circulación a menudo se reduce mediante la inyección conjunta de epinefrina, pero esto no es cierto para todos los AL en todas las ubicaciones.
      2. complicaciones que surgen:
         1. la epinefrina en sí misma puede tener acción bloqueante subliminal.
         2. La epinefrina generalmente se envasa con antioxidante y a pH ácido. El antioxidante puede ser neurotóxico, y el pH bajo hace que LA sea menos penetrante, por lo tanto menos efectivo.
   6. Metabolismo—Se elimina poco LA intacta del cuerpo.

      1. ésteres—hidrolizados por colinesterasas tisulares y séricas (inespecíficas).

      2. amidas—oxidadas por el sistema oxidasa de función mixta, de ER hepática.

7. Bloqueo Diferencial de Fibra: Los primeros artículos y la mayoría de los textos de farmacología reportan que las fibras nerviosas más pequeñas son bloqueadas “antes” de fibras de mayor diámetro por fármacos “Antes” casi con certeza significa antes durante el desarrollo del bloque, pero cuando se ha logrado un bloque de estado estacionario (absoluto), los impulsos individuales en las fibras más grandes suelen ser más inhibidos que los de las más pequeñas (Figura 6).

   Es poco probable que en estas condiciones “clínicas” se alcance un bloqueo diferencial absoluto, por debajo de uno total. `Durante el inicio del bloqueo de un nervio que contiene muchos tipos de fibra, observamos que las actividades funcionales se pierden en una secuencia consistente: dolor, temperatura, tacto, propiocepción, tono muscular esquelético y tensión voluntaria. Dado que tanto las funciones sensoriales como motoras dependen de las frecuencias de los trenes de impulsos, la modulación de la frecuencia AP en lugar de la pérdida absoluta de impulsos puede corresponder a los déficits funcionales observados clínicamente.

   Las sensaciones de regiones más proximales se bloquean antes y se recuperan más tarde que las de segmentos más distales. Esto refleja la difusión del anestésico a través del nervio periférico organizado somatópicamente.

Referencias

1. Ritchie JM y Greene NM. Capítulo 15. Anestésicos Locales. En: La Base Farmacológica de la Terapéutica 8a ed. Macmillan, N.Y., pp. 311-331. Un resumen conciso pero minucioso de uno de los pioneros (JMR) sobre los mecanismos de LA.
2. Bromage P. (1978) Anestesia Epidural, Saunders, Filadelfia, PA. Un tratado académico que abarca desde la neurofisiología básica y la anatomía hasta las complicaciones clínicas.
   Los capítulos 2-4 son particularmente pertinentes para estas conferencias.
3. Dripps, RD, Eckenhoff JE, y Vandam LD (1983) Introducción a la Anestesia. Los Principios de la Práctica Segura. Saunders, Filadelfia, PA. El mejor texto introductorio para la anestesiología, este libro coloca la ciencia básica firmemente en el contexto de la práctica clínica. Enfatizar el capítulo 17; leer los capítulos 18-20 para más información clínica.
4. Butterworth, JF y Strichartz G. (1990) Mecanismos moleculares de la anestesia local: una revisión. Anestesiología 72:711-734. El estado del conocimiento a partir de 1989, con excesivo detalle.