1.12: Neurofarmacología I - Medicamentos para los Trastornos del Movimiento

Neurofarmacología I Enfermedad de Parkinson y Trastornos del Movimiento

¿Qué son los trastornos del movimiento?

• Se trata de un grupo diverso de trastornos neurológicos en los que se deterioran las funciones normales del sistema motor.
• La enfermedad de Parkinson es, con mucho, el trastorno del movimiento más común, afectando a > 3% de los individuos mayores de 65 años.
• Otros trastornos comunes del movimiento incluyen:
  • Temblor - reposo, postural o intención
  • Corea - tipificada por la corea de Huntington, un trastorno autosómico dominante
  • Distonía
  • Trastornos de tic - síndrome de Tourette

Enfoques farmacológicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

• Tratamientos sintomáticos
  • la mayoría se basan en el aumento de dopamina
• Tratamientos “neuroprotectores”
  • ninguno actualmente probado
  • la mayoría de los estudios actuales se basan en “hipótesis de estrés oxidativo”

Enfermedad de Parkinson

• Los signos cardinales de EP son:temblor en reposo
  • bradicinesia
  • rigidez
  • deterioro de los reflejos posturales.
• Patológicamente, la EP se caracteriza por una pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia pars compacta (SNpC) en el mesencéfalo, con la presencia de cuerpos de Lewy. Esto da como resultado una pérdida de inervación dopaminérgica del cuerpo estriado (caudado y putamen).
• Se desconoce la causa de la mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson. Se han identificado familias raras con mutaciones genéticas causantes de Parkinson, pero la mayoría de los casos son esporádicos. La evidencia creciente implica a) la proteína alfa-sinucleína y b) el papel de las exposiciones ambientales, incluyendo pesticidas.
• Algunos otros trastornos relativamente raros pueden dar lugar a características clínicas similares; los ejemplos incluyen degeneración estriatonigral, parálisis supranuclear progresiva e infartos cerebrales múltiples. En general, estos no responden tan bien a la medicación como a la EP idiopática

Bioquímica de la Dopamina:

• Síntesis, almacenamiento y liberación
  • sintetizado a partir de tirosina por tirosina hidroxilasa
  • almacenado en vesículas presinápticas por mecanismo de transporte activo (bloqueado por reserpina)
  • Liberado por exocitosis dependiente de iones de calcio
• Terminación de acción y catabolismo
  • recaptación (bloqueada por cocaína, anfetamina)
  • catabolismo - COMT y MAO
  • proceso catabólico puede conducir a la producción de radicales libres tóxicos
• Receptores de dopamina
  • Clasificación farmacológica - basada en el efecto sobre el AMPc intracelular - D1 estimula, D2 inhibe
  • La clonación molecular ha revelado que existen 5 proteínas receptoras DA. Estos tienen cada uno 7 dominios transmembrana, y son parte de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G
  • d1 y d2 son abundantes en el cuerpo estriado
  • d5 (tipo D1) y d3, d4 (tipo D2) son principalmente extrastriatales
• La dopamina y la etiología del Parkinsonismo: (ver Sección de Referencia al final del folleto).
  • La característica esencial es el efecto diferencial de DA sobre la producción de neuronas estriatales
  • Las interneuronas colinérgicas tienen un importante papel regulador

La hipótesis del “estrés oxidativo”

• Propone que la muerte celular de dopamina es causada por los radicales libres reactivos producidos por el catabolismo de la dopamina
• Sugiere que los tratamientos que reduzcan el catabolismo de la dopamina deberían ralentizar el avance de la enfermedad

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Levodopa

• Agente más efectivo para el tratamiento de los síntomas de la EP
• Precursor metabólico de la dopamina - actúa aumentando la efectividad de las neuronas nigroestriatales restantes.
• Convertido en dopamina por L-ácido aromático descarboxilasa
• Casi siempre se administra en combinación con carbidopa, un inhibidor de la descarboxilasa que no cruza la barrera hematoencefálica
• El inicio de acción es rápido - 30 - 60 min - pero afectado por el pH gástrico y vaciado. Absorción del sistema GI y transporte al cerebro por mecanismo activo - otros aminoácidos aromáticos compiten
• La duración de la acción es variable y se ve muy afectada por la extensión de la enfermedad. La disminución de la duración del efecto es la principal limitación de la terapia con levodopa a largo plazo.
• Disponible tanto en formulación estándar (por ejemplo, Sinemet® 10/100, 25/100, 25/250) como en formulación de liberación controlada (por ejemplo, Sinemet CR® 50/200)
• Efectos adversos:
  • periférico:
    • náuseas y vómitos
    • hipotensión
    • reducido por carbidopa
  • central:
    • psicosis

• La mayor limitación del uso a largo plazo es la inducción de “complicaciones motoras”: desgaste y discinesia.

Agonistas de dopamina

• Actúa directamente en los receptores de dopamina. Cuatro disponibles actualmente:
  • medicamentos mayores: derivados del cornezuelo de centeno
    • bromocriptina - agonista d2,3,4, antagonista parcial d1/d5
    • pergolida - agonista d1-d5
  • medicamentos más nuevos: no ergots
    • pramipexol - agonista selectivo d2/d3
    • ropinerol - agonista selectivo d2/d3
  • Los medicamentos más nuevos son mucho mejor tolerados que los agentes más antiguos, y han ampliado el uso de esta categoría de medicamentos
• Efectos adversos
  • La mayoría de los efectos adversos relacionados con las acciones dopaminérgicas y similares a la levodopa
  • El pramipexol y el ropinirol producen menos náuseas
  • Tanto los medicamentos para el cornezuelo como los no cornezuelo pueden disminuir la presión arterial y causar edema periférico.
  • Pergolida recientemente ligada a fibrosis valvular cardíaca.
  • Todos los agonistas, así como la levodopa, pueden causar somnolencia.
• Agonistas de dopamina vs. levodopa/carbidopa — ¿cuál usar?
  • Evidencia reciente sugiere que el uso de un agonista en lugar de levodopa conduce a una menor incidencia de desgaste y discinesias
  • Pero esto tiene un precio: aumento de los efectos secundarios (somnolencia, alucinaciones, edema periférico).
  • También hay algunas evidencias recientes que sugieren que la elección del medicamento puede tener un efecto en la tasa de progresión de la enfermedad, aunque la interpretación de estos estudios sigue siendo polémica.

Inhibidores de COMT

• Nueva clase de fármacos que actúan inhibiendo la descomposición de la levodopa.
• Cuando se administra solo no tienen efecto sobre la EP, pero cuando se combina con levodopa aumentan la duración de la acción

• Tolcapone
  • Primer agente liberado
  • Cinética favorable — semivida relativamente larga, inhibición tanto central como periférica de la COMT
  • Después de su lanzamiento al mercado, asociado a 3 casos fatales de insuficiencia hepática fulminante, el uso ahora se limita a pacientes que no responden a otros tratamientos.
• Entacapone
  • Sin efecto a menos que se administre junto con levodopa
  • Cinética menos favorable: semivida corta, no cruza la barrera hematoencefálica
  • Un tratamiento útil y relativamente seguro para el desgaste asociado a levodopa.

Otros Agentes

• Selegilina: Inhibidor irreversible de la enzima MAO-B, el subtipo de MAO responsable del metabolismo más central de la dopamina. El beneficio sintomático surge de la reducción en la tasa de descomposición de la dopamina; la magnitud de este efecto es modesta. Se ha propuesto que la selegilina podría tener propiedades neuroprotectoras, ralentizando la muerte de las neuronas dopaminérgicas al inhibir la generación de radicales libres tóxicos que son un subproducto del catabolismo de la dopamina. A pesar del entusiasmo inicial, un reciente ensayo multicéntrico (el estudio DATATOP) no demostró ningún efecto protector de la selegilina. Metabolizado a anfetamina y metanfetamina - puede causar insomnio. A las dosis utilizadas para la EP (10 mg/día) no inhibe la MAO-A, y por lo tanto no requiere restricciones dietéticas.
• Anticolinérgicos: El trihexifenidilo es el agente más utilizado en esta clase; todos tienen un perfil similar de acciones y efectos adversos. Rara vez satisfactoria como terapia primaria para la EP, excepto en casos leves. Se usa con mayor frecuencia como complemento a la levodopa. Los efectos secundarios reflejan acciones antimuscarínicas. Los más significativos son la somnolencia y la confusión, que son particularmente prominentes en los ancianos y aquellos con deterioro cognitivo preexistente
• Amantadina: Desarrollada como antiviral; Mecanismo incierto, aunque tiene acciones tanto anticolinérgicas como dopamiméticas

Aproximación al tratamiento de la enfermedad de Parkinson

• El tratamiento de la EP temprana está cambiando rápidamente con la disponibilidad de nuevos medicamentos
• La levodopa/carbidopa es muy efectiva, pero existe un interés creciente en retrasar el uso de este medicamento el mayor tiempo posible para reducir las complicaciones posteriores (desgaste y discinesias)
• Los nuevos agonistas DA se utilizan ahora como terapia primaria en muchos pacientes, especialmente de inicio más joven.
• Al desaparecer y desarrollar discinesias, son útiles tanto los inhibidores de COMT como los agonistas de dopamina

Antagonistas de los receptores

• Varios fármacos que son antagonistas de los receptores centrales de dopamina son ampliamente utilizados clínicamente. Estos suelen agruparse como “antipsicóticos” ya que su aplicación principal es en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas.
• Estos fármacos pueden ser utilizados para tratar algunos tipos de trastornos del movimiento; además, su uso puede inducir anormalidades temporales o permanentes del movimiento.
  • Se comercializan más de una decena de miembros de esta familia.
  • Se distinguen por su potencia en el bloqueo dopaminérgico y el grado de sedación que producen.

    

  • El uso clínico primario es el tratamiento de la enfermedad psicótica.
  • También se usa para náuseas, trastornos GI (metaclopramida, proclorperazina).
  • Pueden producir una variedad de trastornos del movimiento:
  • Todos son capaces de producir Parkinsonismo o acatisia (una sensación de tranquilidad)
  • Cada uno de ellos puede causar distonía (posturas anormales de la cara, cuello, tronco o extremidades. Este efecto suele ser de inicio repentino y de corta duración (horas a días). A menudo responde a tratamientos anticolinérgicos.
  • Todos también pueden producir discinesia tardía, un trastorno coreiforme que con mayor frecuencia afecta el rostro y la boca y puede persistir durante años incluso si se suspende el medicamento. Este efecto es difícil de tratar.
  • En raras ocasiones, también pueden causar “síndrome neuroléptico maligno”: rigidez, hipertermia, obtundación, elevación de CK sérica. Esto ocurre con mayor frecuencia con fenotiazinas de alta potencia y acción prolongada. Esto puede ser fatal si no se trata - dantroleno, bromocriptina útil

Antipsicóticos “atípicos”

• Nueva clase de fármacos que son antagonistas de la dopamina pero que no producen efectos secundarios extrapiramidales
• clozapina - antagonista d4, eficaz en el tratamiento de la psicosis refractaria. Numerosos efectos adversos, incluyendo neutropenia (que puede ser fatal) y convulsiones (1-2%). Requiere monitoreo intensivo.
• Risperidona, olazepina, quetiapina - perfil de efectos adversos más recientes, menos selectivos, pero más favorables.

Sección de referencia: Un modelo de los ganglios basales. Para obtener más información sobre estos modelos, consulte Albin RL, Young AB, Penney JB (1989) La anatomía funcional de los trastornos de los ganglios basales. Tendencias Neurosci 12:366-375.