1.13: Óxido Nítrico

El objetivo principal de esta conferencia es describir los efectos de la inhalación de niveles bajos de óxido nítrico (NO) sobre la función hemodinámica y de intercambio de gases tanto del pulmón normal como del enfermo. Se prestará considerable atención a la seguridad y los peligros de la terapia de NO inhalado. Durante los últimos años se han logrado notables avances en la comprensión del sistema de transducción de señales de NO guanilato ciclasa. El NO ha sido objeto de considerable investigación clínica en pacientes con hipertensión arterial pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA). Esta conferencia se concentra en esta área de investigación clínica.

La hipertensión pulmonar con hipoxemia grave puede complicar la atención de pacientes con enfermedades como hipertensión pulmonar crónica, SDRA, insuficiencia respiratoria crónica, cardiopatía congénita y después de bypass cardiopulmonar.

En estos pacientes se han probado numerosas terapias vasodilatadoras dirigidas a reducir la hipertensión pulmonar. La vasodilatación sistémica y la hipotensión ocurren con todos los vasodilatadores intravenosos actualmente disponibles probados en dosis suficientes para reducir la presión arterial pulmonar. Además, las infusiones intravenosas de vasodilatadores sistémicos como el nitroprusido o la prostaciclina (PGI2) aumentan notablemente la mezcla venosa (1,2).

ÓXIDO NÍTRICO

En 1987, la molécula gaseosa NO fue identificada como un factor relajante derivado del endotelio (EDRF) (3,4). El NO es un mensajero transcelular local ideal debido a su pequeño tamaño, naturaleza lipofílica y corta duración de acción (5) y se han revisado sus numerosas funciones en diversos tejidos (6). En las células endoteliales vasculares, el NO se sintetiza a partir del nitrógeno de guanidina terminal de la L-arginina y se difunde rápidamente en el músculo liso vascular subyacente (7). Allí, el NO se une al complejo hemo hierro de la guanilato ciclasa soluble. El nitrosilhemo resultante activa la guanilato ciclasa, estimulando la producción de guanosina cíclica 3',5'- monofosfato (GMPc) y posteriormente relajando el músculo liso vascular (7,8). Cuando el NO se difunde en el espacio intravascular, su actividad biológica está limitada por la ávida unión a la hemoglobina. Curiosamente, los vasodilatadores nitrosos que hemos utilizado desde hace décadas, como la nitroglicerina y el nitroprusiato, actúan liberando NO (9).

La relajación dependiente del endotelio en las arterias pulmonares ocurre en respuesta a una variedad de estímulos físicos y farmacológicos (10). El NO endógeno se puede medir en la exhalación de conejos, cobayas y humanos (11). En los pulmones normales, sin embargo, el tono vascular pulmonar basal es muy bajo y la administración de acetilcolina o la adición de NO exógeno tiene poco efecto sobre la resistencia vascular pulmonar (12 - 14). En pacientes con hipertensión pulmonar, por otro lado, la infusión de acetilcolina o la inhalación de NO pueden reducir la resistencia vascular pulmonar (12,13). Es posible que en algunos estados hipertensivos pulmonares agudos y crónicos, como el SDRA, o la hipertensión pulmonar crónica, se vea alterada la producción de NO endógeno (15,16). Esto podría producir más vasoconstricción y fomentar la agregación plaquetaria (17). La evidencia que sustenta esta hipótesis es indirecta en este momento. Dichos pacientes pueden tener una respuesta intacta al NO inhalado aunque su respuesta a la acetilcolina intravenosa esté alterada (18).

NO Inhalación en ARDS

Se planteó la hipótesis de que el NO inhalado debería difundirse en la vasculatura pulmonar de las regiones pulmonares ventiladas y causar relajación del músculo liso vascular pulmonar, disminuyendo así la hipertensión pulmonar en el SDRA (19,20). Dado que se inhala el NO, el gas debe distribuirse predominantemente a alvéolos bien ventilados y no a áreas colapsadas o llenas de líquido del pulmón. En presencia de aumento del tono vasomotor, la vasodilatación selectiva de regiones pulmonares bien ventiladas debe provocar un “robo” o desviación del flujo sanguíneo de la arteria pulmonar hacia alvéolos bien ventilados, mejorando la correspondencia de la ventilación con la perfusión y mejorando la oxigenación arterial durante el SDRA. Tal efecto estaría en marcado contraste con los efectos de los vasodilatadores convencionales administrados por vía intravenosa (como nitroprusiato, nitroglicerina o prostaciclina). Estos agentes intravenosos también disminuyen la presión de PA, pero al dilatar no selectivamente la vasculatura pulmonar, aumentan el flujo sanguíneo a áreas no ventiladas, aumentando así la derivación de derecha a izquierda y reduciendo la PaO ₂. También a diferencia de los vasodilatadores intravenosos disponibles, el NO inhalado, debido a que se une ávidamente a la hemoglobina y se inactiva rápidamente, no debe producir vasodilatación sistémica.

Rossaint y sus compañeros de trabajo compararon los efectos de la inhalación de NO (18 y 36 partes por millón (ppm)) con prostaciclina por infusión intravenosa en nueve pacientes con SDRA (21). El NO redujo selectivamente la presión media de la arteria pulmonar de 37 + 3 a 30 + 2 mmHg (media + SE). La oxigenación mejoró debido a una disminución de la mezcla venosa (QVa/QT). _{Durante la respiración NO, la relación PaO 2/FIO2 aumentó de 152 + 15 mmHg a 199 + 23 mmHg.} Mientras que la infusión intravenosa de prostaciclina también redujo la presión arterial pulmonar, la presión arterial media y PaO ₂ disminuyeron a medida que el QVa/QT aumentó. Informes posteriores documentaron que la inhalación de concentraciones más bajas de NO (< 20 ppm) efectivamente redujo la presión arterial pulmonar y mejoró PaO2 (22 - 25). Incluso concentraciones inhaladas muy pequeñas (tan bajas como 250 partes por mil millones de NO) pueden ser efectivas en algunos pacientes (26). La fracción de eyección ventricular derecha puede aumentar en algunos pacientes que responden al NO inhalado, lo que sugiere que las disminuciones observadas de la presión arterial pulmonar pueden ser hemodinámicamente importantes (24,25).

Se ha reportado una marcada variación para los efectos hemodinámicos y respiratorios de la inhalación de NO, tanto entre los pacientes como dentro del mismo paciente en diferentes momentos de su enfermedad (22,27,28). Es posible que la enfermedad pulmonar preexistente así como la administración concomitante de otros fármacos vasoactivos puedan contribuir a la variabilidad observada. En general, el nivel basal de resistencia vascular pulmonar parece predecir el grado de vasoconstricción pulmonar reversible por inhalación de NO. Aquellos con mayor grado de hipertensión pulmonar parecen responder mejor a la inhalación de NO (22,28). Dellinger reportó recientemente un análisis dosis-respuesta de un ensayo aleatorizado de NO en 177 pacientes con SDRA (29), un ensayo que fue demasiado pequeño para obtener datos significativos de resultados.

No se ha observado taquifilaxis incluso cuando la inhalación de NO se continuó hasta por 53 días (21). La presión arterial pulmonar y PAO2vuelven rápidamente a los valores basales, sin embargo, después de la interrupción del gas. Ocasionalmente, la interrupción repentina del NO inhalado puede producir vasoconstricción pulmonar problemática y posiblemente bronoconstricción (22,30,31). El motivo de esto no está claro. Posiblemente, la adición de NO exógeno puede disminuir la actividad de NO sintasa (32) o aumentar la actividad de fosfodiesterasa de GMPc tisular.

El besilato de almitrina vasoconstrictor se ha administrado por vía intravenosa para mejorar la vasoconstricción pulmonar durante la respiración con NO. Este agente ha reducido aún más las Qs/Qt en SDRA en combinación con la inhalación de NO (33).

Inhalación de NO en insuficiencia respiratoria neonatal

Al nacer, hay una disminución sostenida de la resistencia vascular pulmonar y un aumento del flujo sanguíneo pulmonar, en parte debido al aumento de las tensiones de oxígeno. Si esto no ocurre, puede resultar hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (PPHN). La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido es un síndrome caracterizado por un aumento de la resistencia vascular pulmonar, aumento de la derivación de derecha a izquierda a través del conducto arterioso y el foramen oval, e hipoxemia severa. La oxigenación de membrana extracorpórea (ECMO) se usa a menudo para apoyar a estos bebés, ya que la terapia vasodilatadora convencional está limitada por hipotensión sistémica severa y puede reducir la PaO ₂ al aumentar la derivación de derecha a izquierda. Se ha planteado la hipótesis de que la producción endógena de NO por la vasculatura pulmonar podría disminuir en la PPHN. Si es así, entonces el NO inhalado podría proporcionar una terapia efectiva para estos infantes gravemente enfermos (34, 35). Se han realizado múltiples estudios clínicos pequeños de inhalación de NO en neonatos, lactantes y niños con diversos tipos de insuficiencia respiratoria aguda. En general, se reduce la hipertensión pulmonar y se mejora la oxigenación arterial sistémica con inhalación de menos de 20 ppm de NO. La inhalación de óxido nítrico en bebés con PPHN e insuficiencia respiratoria hipóxica se ha estudiado en ensayos multicéntricos aleatorizados (36,37). Al igual que en los adultos, sin embargo, la respuesta es variable. En el pulmón neonatal, el grado de mejoría con NO parece depender de la presencia de surfactante maduro.

Los estudios de laboratorio de la circulación pulmonar neonatal también han documentado que el óxido nítrico inhalado es un vasodilatador pulmonar efectivo (38). Adicionalmente, se está acumulando evidencia experimental importante de que la inhalación de óxido nítrico atenúa la remodelación vascular pulmonar hipóxica crónica de la circulación pulmonar (39,40). Posiblemente, la terapia con óxido nítrico inhalado podría usarse para limitar los cambios vasculares pulmonares crónicos que acompañan a la insuficiencia respiratoria aguda neonatal.

REFERENCIAS

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