4.6: Población de prueba

6.1 Criterios de selección de población de ensayo

Los criterios de selección de la población a incluir en el juicio dependen principalmente de la condición contra la que se dirija la intervención y sobre el propósito del mismo. En general, la población se elegirá de un área en la que haya alta incidencia de la condición de interés, debido a que cuanto mayor sea la incidencia del resultado del ensayo primario, menor será la población de estudio para el ensayo. Las excepciones son cuando el propósito del ensayo es determinar la eficacia en circunstancias epidemiológicas especiales o en grupos poblacionales especiales como en mujeres embarazadas.

La buena cooperación y participación comunitaria y gubernamental también son factores clave para la realización exitosa de un juicio. El área de prueba debe ser accesible en los momentos en que se vayan a realizar las encuestas (por ejemplo, durante la temporada de lluvias). Los equipos de campo bien calificados y experimentados deben estar disponibles o ser capaces de ser reclutados. Además, el acceso a instalaciones clínicas y de laboratorio de alta calidad puede ser necesario para el ensayo. Si es necesario, se debe disponer de conocimientos entomológicos, de ciencias del comportamiento, económicos y otros conocimientos disciplinarios apropiados. Planear el ensayo se simplificará mucho si los datos de línea base ya están disponibles en el área de prueba.

Si el diseño del ensayo implica el seguimiento repetido de miembros de la población de estudio a lo largo de varios años, como será el caso de muchos ensayos de intervención, es importante seleccionar una ubicación para el ensayo en la que sea poco probable que se produzca una migración sustancial hacia, o especialmente desde, la zona. Las tasas de migración superiores al 10% anual no son infrecuentes en muchas zonas rurales y pueden ser considerablemente mayores en entornos urbanos o periurbanos. A menos que el ensayo se realice dentro de una población de vigilancia demográfica, es posible que las tasas de migración no se conozcan de antemano, por lo que una encuesta rápida de una muestra de la población de prueba propuesta puede ser útil para determinar si una proporción razonable de la población ha residido en la zona desde hace varios años.

La elección de la población del ensayo puede afectar la validez externa de los resultados del ensayo. Por ejemplo, se realizan muchos ensayos de micronutrientes en zonas con alta prevalencia de la deficiencia específica. El impacto en la salud de la suplementación en dichas áreas es probablemente mayor de lo que se esperaría en áreas donde los déficits de micronutrientes son menos frecuentes, lo que puede representar la mayoría de las áreas donde se utilizarán suplementos en el futuro.

6.2 Criterios de inclusión y exclusión

En general, la población de prueba debe elegirse para representar al grupo que sería el objetivo de la intervención en un futuro potencial programa de salud pública, si se determina que la intervención es efectiva dentro del ensayo. Se debe tener cuidado para definir la población objetivo. En la medida de lo posible, las incluidas deben ser las personas para las que es probable que el beneficio sea mayor, y las excluidas deben ser las personas para las que es probable que el beneficio sea mínimo o, efectivamente, que pueda resultar perjudicado. Se deben desarrollar criterios específicos de inclusión y exclusión para el ensayo. Por ejemplo, debido a que la mayor morbilidad y mortalidad asociadas a la malaria en una zona holoendémica se observan en lactantes y niños pequeños, es probable que estos grupos sean el foco de un gran ensayo de campo de una vacuna contra la malaria en dicha zona, aunque los niños mayores y los adultos podrían ser utilizados en estudios preliminares para probar la seguridad de la vacuna en aquellos que ya tienen alguna inmunidad o pueden ser el foco de un ensayo vacunal donde la transmisión de la malaria es mucho menos intensa.

En ensayos tempranos de carácter explicativo, grupos especiales de alto riesgo pueden formar la población de prueba, ya sea para maximizar el efecto potencial, para asegurar un buen cumplimiento, o para facilitar la logística. Puede resultar información valiosa sobre el potencial de la intervención, pero la medida en que los resultados pueden extrapolarse a la población general puede ser limitado.

Los criterios de exclusión deben ser considerados cuidadosamente para eliminar a los sujetos que puedan ser puestos en mayor riesgo por la intervención o que tengan condiciones subyacentes que puedan interferir con la evaluación. Los criterios de exclusión deben ser enunciados de manera explícita e inequívoca, antes de que comience el juicio. Es habitual excluir de los ensayos a quienes están gravemente enfermos, los que son muy mayores, los que son muy jóvenes, y las mujeres embarazadas, a menos que alguno de ellos sea el grupo objetivo específico para la intervención. Estos grupos se excluyen ya sea porque se considera que es poco probable que obtengan beneficios de la intervención, bien si se piensa que son más susceptibles a posibles efectos adversos de la intervención, o bien son propensos a sufrir eventos adversos (EA) que podrían ser incorrectamente asociados a la intervención si se incluyen. Determinar el embarazo es difícil, especialmente en sus primeras etapas, sin pruebas específicas y, en algunos ensayos, esto puede no ser factible. En ocasiones todas las mujeres en edad fértil quedan excluidas de los ensayos, si se piensa que el daño puede ser causado por la intervención al feto. Contra esto debe equilibrarse el beneficio potencial que los grupos excluidos puedan recibir de la intervención. También, si las mujeres embarazadas o los niños, por ejemplo, han sido excluidos de un ensayo que demuestre que la intervención es efectiva, los programas de salud pública resultantes pueden considerar que es inapropiado que reciban la intervención, en caso de que existan riesgos imprevistos para ellos o porque la dosis segura y óptima de cualquier droga involucrada no se conocen. En consecuencia, puede ser apropiado incluirlos en ensayos 'puente' posteriores, con un seguimiento cuidadoso de los resultados del embarazo.

6.3 El tamaño de la población de prueba

Se debe prestar atención al tamaño requerido del ensayo, en términos de la precisión de las estimaciones de efecto y de la potencia para detectar diferencias importantes. Estos aspectos se discuten en detalle en el Capítulo 5. Es importante permitir la pérdida de potencia que resulta de la aleatorización grupal si se adopta dicho diseño (ver Capítulo 5, Sección 6).

Para las intervenciones que probablemente se den a un gran número de individuos, si posteriormente se introducen en los programas de control de enfermedades, existen fuertes argumentos a favor de diseñar ensayos de las intervenciones para que también sean grandes no solo para captar efectos secundarios raros, sino también para obtener una medida relativamente precisa de su impacto esperado.

6.4 Cumplimiento

Las conclusiones de un juicio se basarán en una comparación de las medidas de resultado adoptadas para el juicio en las asignadas a las ramas de intervención alternativa del juicio. Sólo una cierta proporción de los asignados a una intervención en particular la recibirá efectivamente. La entrega efectiva de una intervención requiere tanto que el proveedor realice el procedimiento de intervención correctamente como que los participantes del ensayo cooperen de la manera deseada. En los ensayos de campo, la provisión de la intervención generalmente estará bajo el control del investigador, pero un ensayo exitoso también requiere el cumplimiento de los participantes, que no están bajo el control del investigador, y dependerán de la comprensión y cooperación de la comunidad involucrada. De ahí que el fuerte énfasis en este manual en la importancia de la comunicación y retroalimentación entre el equipo investigador y las comunidades participantes tenga una base pragmática, así como ética.

En la mayoría de los ensayos, sin embargo, algunos participantes no cumplirán plenamente, y el procedimiento de intervención o bien no se llevará a cabo o no se hará de manera efectiva. Para que los ensayos determinen el valor para la salud pública de una intervención (ensayos pragmáticos), algún grado de incumplimiento puede dar una medida de efectividad más realista que un ensayo estrictamente controlado en el que se haga todo lo posible para garantizar que la intervención se entregue efectivamente, pero por razones explicativas estudios, en los que un objetivo importante puede ser determinar el máximo efecto posible, se debe hacer todo lo posible para mantener alto el cumplimiento. Siempre que sea posible, el grado de cumplimiento debe ser monitoreado continuamente, al menos en base a una muestra. Esto podría hacerse, por ejemplo, haciendo análisis de orina o sangre para comprobar que realmente se ha ingerido el medicamento o suplemento nutricional esperado. Para las medidas de intervención que se administren secuencialmente a lo largo del tiempo o de manera continua, se deben tomar especímenes repetidos. En un ensayo para medir el impacto de introducir mejores suministros de agua, por ejemplo, será importante medir la proporción de la población objetivo que realmente accede a la fuente de agua mejorada. Esto es particularmente relevante en ensayos en los que un efecto en la salud está mediado por un cambio de comportamiento, como es el caso de un ensayo de promoción de la lactancia materna con morbilidad o mortalidad como criterios de valoración. Documentar el cumplimiento de la asesoría, evaluada a través de cambios en las prácticas de alimentación, es esencial.

Otro aspecto del cumplimiento que a veces se pasa por alto es que aquellos en el brazo 'control' de un ensayo, que son asignados a cuidados de rutina o placebo, pueden adoptar el tratamiento de prueba en estudio. Por ejemplo, si se destinan centros de salud en algunas aldeas para recibir una intervención, como ofrecer circuncisión masculina médica voluntaria o mejor tratamiento de ETS, mientras que los de otras aldeas sirven como controles, las personas de las aldeas de control pueden acudir a los centros de salud de las aldeas de intervención para obtener la intervención. Es importante vigilar la posible ocurrencia de esta última forma de incumplimiento (a veces llamada 'contaminación'). También se debe tener cuidado en la construcción de los diferentes grupos de tratamiento para minimizar la oportunidad de dicha contaminación. En el ejemplo de la circuncisión, asegurar que exista una clara separación geográfica de los pueblos en los diferentes brazos de este juicio al salir de una 'zona de amortiguación' sería una forma de minimizar la contaminación.