5.5: Diseños más complejos

5.1 Dos grupos de tamaño desigual

Las secciones 3 y 4 consideraron la situación más sencilla donde los dos grupos a ser com- tados son de igual tamaño. En ocasiones, puede haber razones para querer destinar más individuos a un grupo que al otro. Por ejemplo, si un fármaco experimental es muy caro, se puede desear minimizar el número de pacientes asignados al

medicamento, y así el ensayo se podrá organizar de manera que haya dos o tres pacientes a los que se les haya dado el medicamento antiguo por cada paciente al que se le haya dado el nuevo medicamento. Para mantener el mismo poder que en el esquema de asignación igual, se necesitará un tamaño total de ensayo mayor, pero el número dado al nuevo medicamento será menor. Por el contrario, en un ensayo de una nueva vacuna, se puede decidir asignar al grupo vacunado el doble de participantes que los incluidos en el grupo placebo, a fin de incrementar el tamaño de la base de datos de seguridad para el nuevo vacac- cine, antes de que entre en programas de salud pública.

Dejar que el tamaño del menor de los dos grupos sea n 1, y supongamos que la relación de los dos tamaños de muestra es k, de manera que habrá kn 1 individuos en el otro grupo (k >1) .Luego, para lograr aproximadamente la misma potencia y precisión que en un ensayo con un igual número n en cada grupo, n 1 debe elegirse como:

\ [
n_ {1} =n (k+1)/(2 k)
\]

Tabla 5.5 Tamaño del ensayo necesario para lograr aproximadamente la misma potencia en un ensayo con dos grupos, uno de los cuales contiene k veces más individuos que el otro

En la Tabla 5.5 se muestran ejemplos para diversos valores de k. Observe que el número al- ubicado al grupo más pequeño nunca podrá reducirse por debajo de la mitad del número requerido con grupos iguales. Poco se gana al aumentar k más allá de 3 o 4, ya que, más allá de este punto, incluso un aumento sustancial en n 2 logra sólo una pequeña reducción en n 1.

5.2 Comparación de más de dos grupos

Los ensayos de campo que comparan dos grupos (por ejemplo, intervención y control, o tratamiento A y tratamiento B) son, con mucho, los más comunes. Sin embargo, en algunos ensayos, se pueden comparar tres o más grupos. Por ejemplo, en un ensayo de una nueva vacuna, puede haber cuatro grupos de ensayo que reciben diferentes dosis de la vacuna. Es inusual que los ensayos de campo tengan más de cuatro grupos, debido a limitaciones logísticas o limitaciones de tamaño de prueba.

Se sugiere que, al diseñar un ensayo con tres o más grupos, el investigador debe decidir qué comparaciones por pares entre grupos son de interés central. Los métodos de las Secciones 3 y 4 pueden entonces ser utilizados para decidir el tamaño del ensayo requerido en cada grupo. Donde hay un grupo control para su comparación con varios grupos de intervención, es probable que las principales comparaciones por pares sean entre cada grupo de intervención y el grupo control. Obsérvese, sin embargo, que las comparaciones directas entre los grupos de intervención pueden ser entonces inadecuadas, ya que, si cada una de las entrevistas tiene algún efecto, las diferencias entre los grupos de intervención pueden ser menores que cuando cada uno se compara con el grupo control.

5.3 Diseños factoriales

Como se discute en el Capítulo 4, Sección 3.2, algunos ensayos están diseñados para observar simultáneamente los efectos de dos intervenciones, utilizando un diseño factorial. En un ensayo\(2×2\) factorial de dos intervenciones A y B, por ejemplo, los participantes se asignan aleatoriamente entre cuatro grupos de ensayo que reciben solo A, solo B, tanto A como B, o un grupo control que no recibe ninguna intervención. Si los efectos de A y B pueden asumirse independientes, de manera que el efecto de A es el mismo en presencia o ausencia de B y viceversa, entonces este diseño de ensayo nos permite medir los efectos de las dos intervenciones por aproximadamente el precio de un solo ensayo de dos grupos midiendo el efecto de una intervención.

Bajo estas condiciones de independencia, el principal cambio en el cálculo del tamaño de la muestra para un ensayo\(2×2\) factorial es que el resultado esperado en los grupos de intervención y control para la intervención A tiene que ser ajustado para el efecto esperado de la intervención B. Esto se explica con un ejemplo.

Por ejemplo, supongamos que estamos interesados en los efectos de los suplementos de hierro (intervención A) y la profilaxis antipalúdica (intervención B) sobre la anemia durante el embarazo. Supongamos que se espera que la prevalencia de anemia en el grupo control que no recibe ni A ni B sea de 30%, que se espera que cada intervención reduzca la prevalencia proporcionalmente en 20%, y que estos efectos sean independientes. Entonces las prevalencias esperadas en los cuatro brazos del juicio serán: control— 30%; A solo— 24%; B solo— 24%;\(A+B\) — 19.2%. En este ensayo factorial, se estimará el efecto de la intervención A comparando la prevalencia entre grupos\(A+B\) y B solamente, y entre el grupo A solo y el grupo control. La prevalencia general en los dos grupos a los que se dio intervención A será\(21.6%[=(24+19.2)/2]\) y en los dos grupos no dados A\(27%[=(30+24)/2]\) Dado que la diferencia en las prevalencias es ligeramente menor que en un ensayo simple de dos grupos, el tamaño total de la muestra será algo mayor para el diseño factorial.

En algunos ensayos factoriales, tal vez deseemos examinar explícitamente si los efectos de las dos intervenciones son independientes. Esto requiere una prueba de interacción o modificación de efectos, ya que nos interesa si el efecto de A, por ejemplo, difiere según la presencia o ausencia de B. Las pruebas de interacción generalmente requieren un tamaño de muestra mucho mayor que una simple comparación de dos grupos. Como pauta aproximada, el tamaño total de la muestra para un ensayo\(2×2\) factorial necesitaría multiplicarse por al menos cuatro para detectar una interacción sustancial (de tamaño similar a los efectos principales de las intervenciones) entre los efectos de dos intervenciones.

5.4 Juicios de equivalencia y no inferioridad

En la mayoría de los ensayos de campo, el objetivo es determinar si una nueva intervención es superior a una intervención de control, por ejemplo, una intervención existente. En algunos casos, sin embargo, es posible que deseemos demostrar que una nueva intervención es equivalente, o al menos no inferior, a una intervención existente. Por ejemplo, supongamos que se sabe que el tratamiento actual para alguna afección es altamente efectivo, pero también es costoso y tiene algunos efectos secundarios desagradables. Ahora supongamos que se ha desarrollado un nuevo tratamiento que es menos costoso y tiene menos efectos secundarios. Esto probablemente se consideraría para su implementación, siempre y cuando sea tan efectivo como el antiguo tratamiento. En este caso, podemos decidir realizar un ensayo de equivalencia destinado a determinar si los dos tratamientos tienen una eficacia similar.

Para una discusión completa de tales juicios, el lector es referido a Blackwelder (1982) o Wang y Bakhai (2006). Sin embargo, se da un ejemplo simple para ilustrar los cálculos de tamaño de muestra requeridos.

Ejemplo: Supongamos que el tratamiento actual para la TB tiene una tasa de curación de alrededor del 90% pero requiere un curso prolongado de tratamiento. Se ha desarrollado un nuevo régimen de cursos cortos que tendría ventajas, en términos de costo, conveniencia y adherencia. Deseamos realizar un ensayo para determinar si la tasa de curación para el régimen de ciclo corto es equivalente a la del régimen actual. Normalmente lo haríamos definiendo un límite inferior para la tasa de curación, por debajo del cual ya no consideraríamos que los tratamientos son 'equivalentes'. Si establecemos esto en 85%, el ensayo tendría que ser impulsado para demostrar que la diferencia en las tasas de curación no es superior al 5%. La hipótesis nula es ahora que el nuevo tratamiento es inferior al tratamiento antiguo, y potenciamos el ensayo para rechazar esta hipótesis nula y declarar la equivalencia de los dos tratamientos si el nuevo tratamiento tiene una tasa de curación que no es inferior al tratamiento estándar en más del 5% especificado.

Modificando adecuadamente la primera ecuación en la Sección 4.1, necesitamos n pacientes en cada grupo, donde:

\[\boldsymbol { n } = \left[ \left( z _ { 1 } + z _ { 2 } \right) ^ { 2 } 2 p ( 1 - p ) \right] / D ^ { 2 }\]

En esta ecuación, p es la tasa de curación esperada de 90% en ambos grupos, asumiendo equivalencia, y D es el margen aceptable de inferioridad, que es 5% en este ejemplo. Así, para 90% de potencia y una prueba de significancia de dos caras conp=0.05, p=0.05, tenemos:

\[n = \left[ ( 1.96 + 1.28 ) ^ { 2 } \times 2 \times 0.90 \times 0.10 \right] / 0.05 ^ { 2 } = 756\]

En general, se necesitan grandes tamaños de muestra para probar la equivalencia.