7.4: Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad

Para los ensayos de intervenciones que puedan implicar la posibilidad de daño significativo, así como beneficio, para los participantes, el patrocinador del ensayo debe establecer un DSMB, a veces denominado comité (DSMC), una Junta de Monitoreo de Datos (DMB) (o Comité (DMC)) o Comité Independiente de Monitoreo de Datos (IDMC). El DSMB es independiente de quienes realizan el juicio y se separa del comité de revisión de ética (ERC) para vigilar la seguridad del juicio, mientras se realiza. No todos los ensayos requerirán un DSMB, pero se enumeran en el Recuadro 7.1 los tipos de ensayos para los que la OMS ha recomendado que se considere conveniente establecer dicho comité (Organización Mundial de la Salud, 2005).

Por lo general, se configurará un DSMB para ensayos que son de doble ciego, en los que los investigadores y el patrocinador no saben qué intervención han recibido los participantes individuales, pero el DSMB tendrá acceso al código de aleatorización, que puede romper durante el transcurso del ensayo por razones específicas, entre ellas preocupaciones de seguridad o análisis intermedios (ver Sección 4.1.3). Para los ensayos en los que no se cegue la asignación de intervención, los investigadores y el patrocinador pueden evaluar de manera continua si existe un exceso de AE en uno de los brazos de intervención de un ensayo. Aun así, suele ser una buena idea tener un DSMB, ya que este comité puede asumir la responsabilidad de asesorar al PI, comité directivo y patrocinador sobre decisiones críticas, como detener un juicio por efectos adversos o signos de fracaso de la intervención durante el transcurso de un juicio. Aunque a los miembros de los DSMB a menudo no se les paga por sus servicios, aún se requerirá un presupuesto para cubrir sus reuniones y cualquier visita que puedan necesitar hacer al sitio o sitios de prueba.

En esta sección, se esbozan las funciones y responsabilidades de un DSMB, la selección de miembros, los principales temas con los que tiene que tratar y las líneas de reporte a los involucrados en el juicio.

Casilla 7.1 Recomendaciones de la OMS para los tipos de ensayo para los que es relevante un DSMB

• Estudios controlados con mortalidad y/o morbilidad severa como criterio de valoración primario o secundario.
• Estudios controlados aleatorios enfocados a evaluar la eficacia clínica y la seguridad de una nueva intervención destinada a reducir la morbilidad o mortalidad graves.
• Estudios tempranos de una intervención de alto riesgo (riesgo de complicaciones no prevenibles, potencialmente mortales; o riesgo de EA comunes prevenibles de interés (especialmente reacciones adversas a medicamentos), sean o no aleatorizadas.
• Estudios en las primeras fases de una intervención novedosa, con información muy limitada sobre la seguridad clínica o donde la información previa suscite preocupación por posibles resultados adversos graves.
• Estudios donde el diseño o la acumulación de datos esperados sean complejos o donde puedan existir preguntas continuas con respecto al impacto de los datos acumulados en el diseño del estudio y la seguridad de los participantes, particularmente en estudios de larga duración.
• *Estudios donde los datos justifican una terminación temprana como el caso de una intervención destinada a reducir la morbilidad o mortalidad severa, que podría resultar tener efectos adversos o falta de efecto, dando como resultado un aumento de la morbilidad o mortalidad.
• •Estudios realizados en situaciones de emergencia.
• Estudios que involucran a poblaciones vulnerables.

Reproducido con permiso de la Organización Mundial de la Salud, Lineamientos Operativos para el Establecimiento y Funcionamiento de Juntas de Monitoreo de Datos y Seguridad, Copyright © Organización Mundial de la Salud a nombre del Programa Especial de Investigación y Capacitación en Enfermedades Tropicales 2005, disponible from < http://whqlibdoc.who.int/hq/2005/TDR_GEN_Guidelines_05.1_eng.pdf >. Esta casilla no está cubierta por los términos de licencia Creative Commons de esta publicación. Para obtener permiso de reutilización, comuníquese con el titular de los derechos.

4.1 Las funciones de una Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad

La función principal del DSMB de un juicio es salvaguardar el bienestar de los participantes en el juicio. Un aspecto clave de esto es monitorear la ocurrencia de eventos adversos (EA) por brazo de juicio y recomendar acciones a los investigadores en caso de encontrar evidencia de daño. En los ensayos 'cegados', el DSMB será el único grupo que tenga acceso a los códigos de aleatorización durante la realización del ensayo, para que, de ser necesario, puedan determinar qué intervención recibió un participante individual. El DSMB también puede ser llamado a 'romper el código' de un ensayo en momentos preespecificados para hacer una recomendación sobre si un ensayo debe o no ser detenido prematuramente debido a 'eficacia abrumadora' o 'futilidad'.

4.1.1 Seguimiento de la realización del juicio

Un aspecto importante para salvaguardar el bienestar de los participantes en el ensayo es verificar que se sigan los procedimientos del ensayo, de acuerdo con el protocolo, y que no haya desviaciones significativas del plan de ensayo. Si hay un comité directivo de juicio, la responsabilidad de monitorear la conducta del juicio recaerá principalmente en ese comité, y el DSMB debería recibir informes del comité directivo, a menudo el presidente del DSMB asiste a todas o parte de las reuniones del comité directivo. No obstante, si no hay comité directivo, entonces la responsabilidad de vigilar la conducta de los juicios recae más fuertemente en el DSMB. Por lo general, esta función es satisfecha por el DSMB recibiendo informes detallados de los investigadores sobre los avances y la realización del juicio en cada reunión del DSMB, pero los miembros del DSMB también pueden realizar visitas a los sitios del juicio. El monitoreo diario de los procedimientos de los ensayos, incluida la recolección de datos, suele ser proporcionado por monitores de ensayos clínicos (ver Capítulo 16, Sección 7.2) que deben informar regularmente al patrocinador. Si hay temas de preocupación, el patrocinador tiene la responsabilidad de reportarlos al DSMB, a través del comité directivo si hay alguno. Claramente, monitorear la realización de un juicio puede ser una tarea importante, y exactamente qué papel se espera que desempeñe el DSMB en esto debe detallarse en la Carta del DSMB (ver Sección 4.3).

4.1.2 Seguimiento de la seguridad de los participantes del ensayo

Se deben reportar diferentes tipos de AE al DSMB de forma 'inmediata' o regular, dependiendo la frecuencia de la gravedad del AE.

Cualquier EA grave (SAE) (ver Capítulo 13) que sean juzgados por los investigadores como probable que hayan sido debidos a la intervención ('SAEs potencialmente relacionados con la intervención') deben ser reportados muy rápidamente al DSMB, a los pocos días de su ocurrencia o de su primera notificación a los investigadores del juicio. De igual manera, cualquier muerte entre los participantes del ensayo, sea o no juzgada relacionada con la intervención, deberá ser reportada inmediatamente al DSMB. Se debe proporcionar al DSMB el mayor detalle relevante posible sobre la naturaleza y circunstancias de la muerte o SAE, junto con una actualización acumulativa de todos estos eventos. Las muertes y las SAE potencialmente relacionadas con la intervención normalmente se reportarían al patrocinador al mismo tiempo que se reportan al DSMB. Cuando se denuncien tales hechos, el presidente de la DSMB deberá comunicarse con los integrantes para determinar si alguno de los integrantes considera que los hechos son suficientemente graves y están vinculados a la intervención que requieren una mayor investigación o, en casos extremos, podrían requerir que el juicio sea detenido o terminado. Si se sugieren cambios importantes en la conducción del juicio, el comité generalmente se reuniría por conferencia telefónica o tendría una reunión presencial.

Para las SAE que no sean consideradas por los investigadores como directamente relacionadas con la intervención, se deberá informar al DSMB de estas de manera regular, posiblemente mensualmente, dependiendo del tamaño del ensayo. En las reuniones ordinarias del DSMB, se deben considerar las EFE acumuladas. Deben clasificarse por el tipo de SAE (por ejemplo, por diagnóstico de ingreso hospitalario), cuándo ocurrieron en relación con la aplicación de la intervención, y si afectaron a los participantes en el grupo de intervención o control. Mostrar datos por grupos de intervención y control requiere romper el código, y esto generalmente lo hace un estadístico independiente (es decir, no uno de los investigadores, sino un estadístico contratado por el patrocinador para realizar los análisis) o por un estadístico en el DSMB. Idealmente, las tabulaciones deben presentarse al DSMB por brazo de juicio, sin especificar qué brazo ha recibido intervención o control cada brazo, y deben considerar si les preocupa el tamaño de algún exceso relativo de eventos en alguna de las ramas de juicio. Sólo si la respuesta a esta pregunta es 'sí' deberían preguntarse qué brazo era cuál. Este procedimiento se adopta para evitar exponer innecesariamente al DSMB a datos no cegados, a menos que exista una buena razón de preocupación, y para evitar que sean sesgados en su evaluación de la distribución de las SAEs al conocer en qué brazo se encuentra cualquier exceso.

Para los EA más menores, como una reacción local menor a una vacuna o náuseas leves, el DSMB puede presentarse con análisis de estos de manera ocasional, aunque generalmente esto debería ocurrir al menos una vez al año. Nuevamente, inicialmente deben presentarse sin identificación de lo que ha recibido cada brazo. Los datos sobre EA se presentan generalmente para información, más que para acción, aunque ocasionalmente se puede considerar la acción si hay un exceso sustancial de EA en el brazo de intervención.

4.1.3 Realización de análisis intermedios

En algunos ensayos, se hace un plan para examinar los resultados de eficacia provisional antes de la fecha prevista de finalización del ensayo. Hay dos razones principales para hacer esto. En primer lugar, si la intervención resultó mucho más efectiva de lo previsto, entonces podría haber motivos para terminar pronto el juicio sobre la base de una 'eficacia abrumadora', de tal manera que no se considere ético o necesario continuar con un brazo de control. Dichos análisis y su cronograma deben especificarse claramente en el protocolo de juicio, así como las circunstancias en las que los resultados conducirían a una recomendación para dar por terminado el juicio. En otras palabras, la 'regla de detención' debe estar predefinida. Segundo, el DSMB podría recomendar suspender un ensayo por 'inutilidad' si los resultados provisionales muestran una diferencia en los resultados del estudio entre el grupo de intervención y el grupo control que es mucho menor de lo esperado si la intervención es efectiva y es claro que, incluso si el ensayo se continúa hasta su final planificado, es muy poco probable que se muestre una diferencia importante en las tasas del resultado primario entre los dos grupos. Nuevamente, dichos análisis deben planificarse antes de iniciar el juicio, y las reglas de detención especificadas en el protocolo de juicio. El DSMB tiene la responsabilidad de realizar estos análisis, porque requieren romper el código del juicio; si la decisión es continuar con el juicio, los investigadores no se han visto comprometidos al conocer ni los resultados provisionales ni a qué participantes se asignaron a qué intervención. En tales circunstancias, el DSMB no debe tener la tentación de compartir los resultados provisionales con los investigadores sino simplemente decirles que continúen según lo planeado. Tener un DSMB independiente es muy valioso si es necesario tomar una decisión sobre detener un juicio temprano, porque esto generalmente tiene considerables implicaciones logísticas y de financiamiento y puede no ser popular entre los investigadores, el personal (que incluso puede necesitar ser despedido antes) o los participantes.

Otra razón común para realizar un análisis 'provisional' es si la incidencia del resultado primario en el juicio es menor de lo previsto o si el reclutamiento para el juicio es más lento de lo esperado. En tales circunstancias, puede quedar claro que los fondos para realizar el juicio se agotarán antes de que se haya logrado el número previsto de participantes o eventos de resultados. Los investigadores tal vez deseen entonces buscar más apoyo de la agencia de financiamiento para completar el juicio. Esa agencia bien puede solicitar un análisis provisional para saber si los resultados hasta la fecha ya muestran que un brazo del ensayo es convincentemente superior al otro (s) o, a la inversa, si hay poca diferencia entre los resultados en los diferentes brazos del juicio y la recolección de datos adicionales es poco probable que producir un resultado convincente, por lo que sería inútil extender el juicio.

4.1.4 Modificación de los procedimientos de juicio y otros consejos

Durante el transcurso de un ensayo, puede ser necesario que el DSMB recomiende modificaciones al estudio, debido a consideraciones de seguridad del paciente como criterios de elegibilidad, dosis, duración del tratamiento y/o terapia concomitante. Cuando hay un comité directivo de juicio, el DSMB normalmente propondría estas recomendaciones a ese comité (como representante del patrocinador).

En ausencia de un comité directivo de juicio, los investigadores bien pueden acudir al DSMB para obtener asesoramiento sobre otros aspectos de la realización del juicio. El DSMB es una fuente útil de asesoramiento independiente e imparcial, especialmente porque a menudo incluirá a personas con experiencia sustancial en juicios.

4.1.5 Reportando al patrocinador

Después de cada reunión del DSMB, deberán elaborarse minutas relativas a las partes confidenciales y no confidenciales de la reunión. En las partes no confidenciales de una reunión, podrán estar presentes los investigadores del juicio o sus representantes, a fin de actualizar e informar al comité sobre el avance del juicio, cualquier desviación de los procedimientos planeados, y cualquier EA entre los participantes en el ensayo. Las partes confidenciales (privadas) de la reunión estarán restringidas a los miembros del DSMB y podrán implicar la observación de datos del juicio sobre medidas de resultado o EA, sin cegar con respecto a los brazos de intervención. El acta de esta parte de la reunión deberá mantenerse segura y confidencial a los integrantes del DSMB hasta que concluya el juicio, momento en el que deberán entregarse al patrocinador.

Al término de cada una de sus reuniones, el DSMB deberá elaborar un informe al patrocinador. Esto suele ser breve y en la línea de 'Hemos revisado la seguridad y otros datos del ensayo y no encontramos evidencia de una preocupación de seguridad que nos lleve a sugerir algún cambio en los procedimientos del ensayo en este momento'. Sin embargo, si la discusión de los datos del ensayo causa preocupaciones específicas del DSMB y los lleva a sugerir cambios específicos en la conducción del juicio, estos deben transmitirse al patrocinador. El consejo más extremo sería detener el ensayo, pero otros consejos podrían sugerir, por ejemplo, cambios en los procedimientos del ensayo, como la notificación más frecuente de SAEs al DSMB, un seguimiento más cuidadoso de un subconjunto de participantes o el cambio de métodos de diagnóstico.

En ocasiones, los investigadores o el patrocinador buscarán asesoramiento específico del DSMB sobre aspectos de los procedimientos de juicio. Por ejemplo, en algunos ensayos, se puede pedir al DSMB, o a un subconjunto de sus miembros, que clasifique los casos sospechosos de la enfermedad de interés, de acuerdo con los niveles de certeza diagnóstica (sin conocimiento de qué intervención recibieron), aunque, dependiendo de su composición en términos de pericia, este papel podría también sean asumidos por el comité directivo o contratados con otros expertos independientes (a veces denominados “comité de punto final”).

Es importante señalar que la línea normal de responsabilidad para informar las deliberaciones del DSMB es desde el presidente del DSMB hasta el patrocinador, y la responsabilidad de establecer enlaces con investigadores y comités de ética recae en el patrocinador. En ocasiones, el patrocinador delegará esta función en el comité directivo de juicio, para que el DSMB informe directamente a ese comité. No obstante, el DSMB no debe reportar directamente a los investigadores del juicio, a menos que el patrocinador lo delegue en ello.

4.2 Composición y designación de la Junta de Seguimiento de Datos y Seguridad

La membresía de un DSMB suele ser decidida por el patrocinador del juicio, o el patrocinador puede delegar esta tarea en los PIs o en el comité directivo del juicio. Las personas invitadas a incorporarse a un DSMB suelen ser expertos independientes en el área de estudio del juicio, ya sea que trabajen en el mismo campo o en una disciplina afín, que no tengan implicación personal o profesional con la intervención que se esté probando, en el sentido de que no obtendrán ganancias ni profesional ni económicamente, según el resultado del juicio. Es decir, la membresía debe ser personas que sean consideradas como expertos imparciales. Las personas con fuertes puntos de vista sobre los méritos relativos de las intervenciones bajo prueba generalmente se considerarían inadecuadas para ser miembros del DSMB. Los invitados a unirse al comité generalmente deben estar familiarizados con, o tener experiencia en, la conducción de ECA. El presidente de la comisión ciertamente debería tener esa experiencia e idealmente debería tener experiencia de servicio previo en un DSMB.

El tamaño de un DSMB variará, según el tamaño y complejidad de un ensayo y la probabilidad de que cualquiera de las intervenciones o procedimientos del ensayo pueda causar daños significativos a los participantes. El tamaño mínimo es tres, y es raro tener más de diez miembros, aunque el DSMB de ensayos multicéntricos grandes puede acercarse a ese límite superior. La composición típica de un DSMB se describe en el recuadro 7.2.

En los juicios multinacionales, es común tener miembros del DSMB provenientes de al menos algunos, si no todos, de los países incluidos en el juicio. Si se incluyen o no miembros de la comunidad (laicos) o defensores como miembros varía entre los juicios. La inclusión de dichos miembros puede ayudar a acercar al DSMB las perspectivas de la población en estudio. Dichos miembros no deben ser participantes en el ensayo, pero el miembro podría ser alguien con la enfermedad o condición en estudio o un pariente cercano de dicho individuo. Por ejemplo, ha sido común incluir a esas personas en ensayos de vacunas contra el VIH, pero la práctica varía en los ensayos de otras intervenciones, y a menudo no se incluye a los miembros laicos.

Para ensayos de “alto perfil” de intervenciones, o con procedimientos de estudio que podrían ser controvertidos o tener riesgos inusualmente altos, el DSMB podría incluir a un especialista en ética médica con conocimientos en el diseño, conducta e interpretación de ensayos clínicos.

Toda persona designada para un DSMB deberá estar preparada para respetar la estricta confidencialidad de las discusiones que se desarrollen en el seno del comité y de los datos a los que se le pueda dar acceso. También pueden requerir capacitación, por ejemplo, en los principios de GCP. Dicha capacitación ahora está ampliamente disponible ya sea en línea (que a menudo es gratuita) o cara a cara.

Generalmente, a los miembros de un DSMB no se les paga, pero pueden ser retribuidos por la pérdida de ingresos, viajes y otros gastos incurridos como consecuencia de la membresía de DSMB. Sin embargo, en algunos ensayos patrocinados por la industria, los miembros pueden recibir una cuota por su participación.

Antes de que un individuo sea designado para un DSMB, es importante que se le dé la oportunidad de estudiar el protocolo de juicio, para que entienda plenamente los propósitos del juicio y cómo se llevará a cabo. A menudo también se les dará la oportunidad de sugerir cambios en el protocolo, especialmente relacionados con temas como el reporte de EA y las reglas de detención de juicios. Una vez más, es importante recalcar que sus consejos deben ir al patrocinador y al comité directivo del juicio, y no directamente a los investigadores.

Cuadro 7.2 Composición típica de un DSMB

• Al menos un clínico con conocimiento de la (s) enfermedad (es) en estudio.
• Un bioestadístico conocedor de métodos estadísticos para ensayos clínicos y, si se van a realizar análisis intermedios, conocedor de las cuestiones específicas relacionadas con el análisis secuencial de los datos de los ensayos.
• Al menos un clínico o científico familiarizado con los tipos de intervención bajo prueba y sus posibles efectos adversos.
• Otros que aportan conocimientos especiales al comité relevantes para la intervención o su aplicación como toxicólogos, epidemiólogos y farmacólogos clínicos.

Es posible que un solo individuo cubra más de una de estas áreas de habilidad.

4.3 Carta de la Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad

En muchos juicios, el patrocinador elabora una 'carta' específica que detalla exactamente los términos de referencia y responsabilidades de los miembros del DSMB. En la carta se deben tener en cuenta las necesidades particulares del juicio y las cuestiones que aborda. Debe detallar la relación entre el DSMB y el patrocinador, investigadores, comité directivo, comités de ética, y otros con responsabilidades en el estudio. También da detalles de cómo se organizarán las reuniones, con qué frecuencia se llevarán a cabo, cuántos miembros constituyen quórum y cómo se producirán, distribuirán y almacenarán de manera segura las actas confidenciales y no confidenciales hasta el final del juicio. Todos los miembros del DSMB deberán firmar la carta en el momento de su nombramiento. Se dispone de lineamientos para elaborar una carta de DSMB (DAMOCLES Study Group, 2005).