15.4S: Inflamación
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La inflamación es una respuesta de un tejido a una lesión, a menudo lesión causada por patógenos invasores. Se caracteriza por un aumento del flujo sanguíneo al tejido que causa aumento de la temperatura, enrojecimiento, hinchazón y dolor.
Una infección bacteriana inicia la inflamación a través de varios mecanismos de interconexión:
- La superficie “no propia” de las bacterias permite activar el sistema del complemento a través de la “vía alternativa”.
- Ciertas moléculas superficiales de la bacteria, llamadas Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMP), se unen a receptores tipo Toll (TLR) en o en una variedad de leucocitos.
Mastocitos
Los mastocitos se encuentran en los tejidos. Su citoplasma está cargado con gránulos que contienen mediadores de la inflamación. Su superficie está recubierta con una variedad de receptores que, cuando son enganchados por el ligando apropiado, desencadenan la exocitosis de los gránulos. Los mastocitos parecen ser actores clave en el inicio de la inflamación.
- Sus receptores tipo Toll desencadenan exocitosis cuando interactúan con PAMP como
- el lipopolisacárido (LPS o “endotoxina”) de bacterias Gram-negativas (TLR-4)
- el peptidoglicano de bacterias Gram-positivas (unirse a TLR-2)
- Sus receptores para fragmentos de complemento desencadenan exocitosis cuando se unen a bacterias C3a y C5a recubiertas con C3b
Los mastocitos activados liberan literalmente docenas de mediadores potentes. Algunos inmediatamente cuando descargan sus gránulos, algunos más tarde ya que los sintetizan por transcripción de nuevos genes. Estos mediadores son activos en cualquiera (o, en algunos casos, en ambos)
- reclutar todos los tipos de glóbulos blancos al sitio
- monocitos que se convierten en macrófagos cuando salen de la sangre y entran en el tejido
- neutrófilos
- células dendríticas presentadoras de antígeno
- todo tipo de linfocitos:
- células B y células T, que conducen a una respuesta inmune adaptativa;
- Células NK (una célula efectora en inmunidad innata).
- eosinófilos
- activando muchas de estas células reclutadas para producir sus propios mediadores de la inflamación.
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α)
Grandes cantidades de TNF-α son rápidamente liberadas por los mastocitos estimulados. Todas las células involucradas en la inflamación tienen receptores para TNF-α y son activadas por él para sintetizar más por sí mismas. Esta retroalimentación positiva amplifica rápidamente la respuesta.
Triptasa
La triptasa es la proteína más abundante liberada por los mastocitos. Es una serina proteasa. Al igual que la enzima tripsina de mamíferos, la triptasa escinde enlaces peptídicos en el lado C-terminal de argininas y lisinas. Activa C3 del sistema del complemento y probablemente también apoya la inflamación de otras maneras.
Quimiocinas
Se trata de citoquinas quimiotácticas; es decir, proteínas secretadas que atraen a otros leucocitos a la zona. Varios han sido identificados.
Especies reactivas de oxígeno (ROS)
Estos son producidos por fagocitos activados: macrófagos y neutrófilos. Son tóxicos para los microorganismos pero también pueden provocar lesiones en los tejidos. Las ROS se describen en detalle en otra página. Enlace a él.
Histamina
Los gránulos de los mastocitos se cargan con histamina y su exocitosis libera este potente mediador. La histamina aumenta el flujo sanguíneo al área y la fuga de líquido y proteínas de la sangre al espacio tisular. Así, la rápida liberación de histamina produce el enrojecimiento y la hinchazón asociados a la inflamación.
Interleucina-1 (IL-1)
Macrófagos, monocitos y plaquetas activadas son fuentes de esta citocina. IL-1 tiene ambos
- efectos paracrinos en las células vecinas
- causando que produzcan factor tisular y desencadenando así la cascada de coagulación de la sangre
- estimular la síntesis y secreción de una variedad de otras interleucinas
- ayudando a activar las células T y así iniciar una respuesta inmune adaptativa
- efectos endocrinos (hormonales) ya que se transporta en la sangre por todo el cuerpo
- disminución de la presión arterial
- induciendo fiebre.
La IL-1 causa fiebre al estimular la liberación de prostaglandinas, que actúan sobre el centro de control de temperatura del hipotálamo.
Inflammasomas
La IL-1 se sintetiza a partir de un precursor más grande que es escindido por una caspasa (caspasa-1). La caspasa-1 es parte de un complejo multiproteico en el citosol de macrófagos y neutrófilos llamado inflammasoma. Los inflammasomas son activados por varios productos diferentes producidos por bacterias invasoras. Algunos de estos son primero “vistos” por los receptores tipo Toll (TLR) proporcionando así un vínculo entre el sistema inmune innato y la inflamación.
Bradiquinina
La bradiquinina es un nonapétido (9 aminoácidos). Se sintetiza por escisión proteolítica de un precursor inactivo (un quininógeno) que es producido por el hígado y circula en todo momento en la sangre (una de las alfa-globulinas).
La bradiquinina relaja las paredes del músculo liso de las arteriolas disminuyendo la presión arterial y aumentando el flujo sanguíneo al tejido y hace que los capilares tengan más fugas, permitiendo que los componentes sanguíneos ingresen al espacio tisular. Estos efectos (como los de la histamina) producen enrojecimiento, calor e hinchazón de la inflamación.
El proceso:
- El factor Hageman (también conocido como factor de coagulación XII [12]) normalmente circula en la sangre como precursor inactivo.
- Cuando el daño tisular permite que la sangre escape al espacio tisular, el factor Hageman entra en contacto con los colágenos en el espacio tisular y se activa.
- El factor Hageman activado es una serina proteasa que escinde un precursor inactivo llamado precalicreína en otra serina proteasa: la calicreína.
- Luego, la calicreína escinde el quininógeno formando bradiquinina.
La bradiquinina también
- estimula la liberación de óxido nítrico
- estimula la fosfolipasa para aumentar la producción de prostaglandinas
- media en el cierre del conducto arterioso cuando nace un bebé
- juega un papel importante en la peligrosa hinchazón asociada con el angioedema hereditario (HAE)
Prostaglandinas y Leucotrienos
Estos potentes mediadores de la inflamación son derivados del ácido araquidónico (AA), un ácido graso insaturado de 20 carbonos producido a partir de fosfolípidos de membrana. Las principales vías del metabolismo del ácido araquidónico son
- la vía de la ciclooxigenasa (COX), que produce prostaglandina H 2 (PGH 2). PGH 2 sirve como sustrato para dos vías enzimáticas - una que conduce a la producción de varias prostaglandinas (PG); la otra conduce a la producción de tromboxano (Tx).
- la vía de la 5-lipoxigenasa, que produce una colección de leucotrienos (LT)
Inflamación aguda: el lado bueno de la inflamación
La respuesta inflamatoria aguda al daño tisular es de gran valor. Por
- aislar el área dañada
- movilizar células efectoras y moléculas al sitio
- en las etapas tardías - promover la curación,
la inflamación protege el cuerpo. Su importancia queda demostrada por los problemas que las personas con defectos heredados en componentes del proceso tienen con las infecciones.
Algunos ejemplos:
- una falla en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) conduce a la enfermedad granulomatosa crónica (CGD)
- defectos heredados en la capacidad de producir los últimos componentes del complemento (C5, C6, C7, C8, C9) aumentan el riesgo de ciertas infecciones.
Inflamación crónica: el lado malo de la inflamación
En la inflamación crónica, la respuesta inflamatoria es desproporcional a la amenaza a la que se enfrenta o está dirigida contra dianas inapropiadas. En el primer caso, el resultado puede ser más daño al cuerpo de lo que el propio agente habría producido.
Alergias y Enfermedades Autoinmunes
Todos los muchos tipos de alergias y muchas de las enfermedades autoinmunes son ejemplos de inflamación en respuesta a lo que debería haber sido un agente inofensivo.
Algunos ejemplos:
- Asma
- Artritis Reumatoide (AR)
- Esclerosis Múltiple (EM)
- Lupus Eritematoso Sistémico (LES)
En muchos de estos casos, el problema se agrava por la formación de anticuerpos contra autoantígenos o antígenos persistentes de infecciones ardientes. Los anticuerpos se complejan con los antígenos que desencadenan el sistema del complemento con todos sus mediadores de inflamación. El resultado: trastornos del complejo inmune.
Tratamiento de la inflamación
La inflamación inapropiada se puede tratar con
- esteroides como el cortisol glucocorticoide
- n en s teroidales a nti- i nflammatorias d alfombras (AINE) como aspirina e ibuprofeno (por ejemplo, Motrin®, Advil®).
- una serie de proteínas terapéuticas producidas por tecnología de ADN recombinante.
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
Los AINE logran sus efectos bloqueando la actividad de las ciclooxigenasas. El cuerpo produce dos formas diferentes de ciclooxigenasa:
- COX-1, que participa en el dolor, promueve la coagulación y protege el estómago
- COX-2, la cual está involucrada en el dolor producido por la inflamación.
Además de reducir la fiebre y el dolor de la inflamación, los AINE también inhiben la coagulación. Lo hacen interfiriendo con la síntesis del tromboxano A 2 en las plaquetas. Esta es la razón por la que se administra aspirina a pacientes sometidos a angioplastia. Muchas personas toman aspirinas a un bebé al día con la esperanza de evitar ataques cardíacos. Pero el uso regular de AINE tiene un inconveniente: una tendencia a desarrollar úlceras en el estómago y el duodeno. La mayoría de los AINE inhiben tanto la COX-1 como la COX-2. Sin embargo, algunos fármacos más nuevos, los llamados inhibidores de la COX-2, como el rofecoxib (Vioxx®) y el celecoxib (Celebrex®) son mucho más activos contra la COX-2 que contra la COX-1.
Los inhibidores de la COX-2 son efectivos contra la inflamación y evitan daños en el tracto GI. Pero, desafortunadamente, aumentan el riesgo de coágulos sanguíneos —que pueden provocar ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares— porque no bloquean la síntesis del tromboxano A 2 por las plaquetas (que contienen sólo COX-1). Por lo que las personas que dependen de los AINE por sus efectos protectores cardíacos deben monitorear cuidadosamente cualquier uso de inhibidores de la COX-2.
De hecho, debido al mayor riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares, el fabricante de Vioxx® lo retiró del mercado el 30 de septiembre de 2004.
Proteínas terapéuticas
El ADN recombinante y la tecnología de anticuerpos monoclonales han producido algunas terapias nuevas que se están alistando en la batalla contra la inflamación dañina.
- un antagonista de IL-1 que se une e inactiva el receptor de IL-1.
- etanercept (Embrel®). Una versión soluble del receptor TNF-α. Se une al TNF-α impidiéndole llevar a cabo sus múltiples acciones inflamatorias. Potente pero conlleva un riesgo grave de permitir que se desarrollen infecciones.
- proteína recombinante C. Para ayudar al cuerpo a disolver los pequeños coágulos que se desencadenan durante la inflamación.
- Infliximab (Remicade®). Se une al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Muestra promesa contra algunas enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide (al embotar la actividad de las células Th1). Efectos secundarios: puede convertir un caso latente de tuberculosis en enfermedad activa; puede inducir la formación de autoanticuerpos (promoviendo el desarrollo de células Th2).
De hecho, todos los agentes antiinflamatorios más potentes (por ejemplo, glucocorticoides) aumentan el riesgo de infección.
Sepsis y Shock Séptico
En ocasiones, por razones que no están del todo claras, la respuesta inflamatoria —generalmente a una infección por bacterias Gram-negativas portadoras de lipopolisacáridos (LPS )— se sale de control progresando hasta involucrar a todo el cuerpo. Este desarrollo potencialmente mortal se llama sepsis.
El sistema circulatorio pierde su integridad:
- Hay una ruptura de las uniones adherentes entre las células que recubren los capilares permitiendo que el líquido se filtre en los espacios tisulares: edema.
- Hay una ruptura en el control de la coagulación de la sangre. Lo que debería haber sido un mecanismo para ayudar a tapar un área infectada y promover la curación conduce en cambio a una peligrosa deposición de fibrina en pequeños vasos sanguíneos de todo el cuerpo.
Si estas respuestas son masivas, pueden conducir a un shock séptico
- una falla de muchos órganos: pulmones, riñones, etc.
- una fuerte caída de la presión arterial
- muerte
Síndrome de choque tóxico
Algunos cocos Gram-positivos pueden producir una condición similar, pero aquí el agente inductor no es LPS sino una toxina liberada por la bacteria. En teoría, los agentes antiinflamatorios deberían ser útiles para combatir la sepsis. Pero hasta ahora, solo la proteína C recombinante ha mostrado alguna promesa (al inhibir la formación de trombina), y el sangrado severo es un efecto secundario peligroso.
Inflamación y Cáncer
La inflamación crónica también es una causa frecuente de cáncer. El cáncer de hígado suele ser la secuela de años de inflamación causada por la infección por los virus de la hepatitis B y/o C. El cáncer de pulmón suele ser la etapa final de años de inflamación crónica causada por irritantes inhalados, de los cuales el humo del tabaco es el más confiable. El cáncer de cuello uterino puede seguir una infección crónica e inflamación causada por virus del papiloma y clamidias. La infección crónica por el platillo hepático Opisthorchis viverrini es responsable de muchos casos de cáncer de vías biliares en Tailandia y Laos. De manera similar, los cánceres de vejiga, colon, páncreas, estómago y otros cánceres pueden ser la etapa final de los años de inflamación.
El fuerte vínculo entre la inflamación crónica y el cáncer no debería ser sorprendente si se considera que las especies reactivas de oxígeno (ROS) liberadas durante la inflamación son poderosos agentes que dañan el ADN. Hay un aumento de la mitosis en respuesta a la inflamación que pone a más células en riesgo de mutaciones a medida que replican su ADN durante la fase S. La apoptosis, la muerte programada de las células dañadas, se suprime en el tejido inflamado. Entonces, las células con mutaciones genéticas precancerosas, que deberían haberse suicidado, siguen viviendo para convertirse en un cáncer en toda regla.