11.4F: Péptidos Antimicrobianos

Los péptidos antimicrobianos son un componente evolutivamente conservado de la respuesta inmune innata y se encuentran entre todas las clases de vida.

Objetivos de aprendizaje

• Describir el papel de los péptidos antimicrobianos en la defensa del huésped

Puntos Clave

• Los péptidos antimicrobianos son un grupo único y diverso de moléculas, que se dividen en subgrupos en función de su composición y estructura de aminoácidos.
• Los modos de acción por los cuales los péptidos antimicrobianos matan las bacterias son variados e incluyen la alteración de las membranas, la interferencia con el metabolismo y la selección de componentes citoplásmicos.
• Se ha demostrado que los péptidos antimicrobianos tienen una serie de funciones inmunomoduladoras que pueden estar involucradas en el aclaramiento de la infección.

Términos Clave

• Péptido antimicrobiano: Los péptidos antimicrobianos (también llamados péptidos de defensa del huésped) son un componente evolutivamente conservado de la respuesta inmune innata y se encuentran entre todas las clases de vida.
• inmune innato: El sistema inmune innato, también conocido como sistema inmune inespecífico y primera línea de defensa, comprende las células y mecanismos que defienden al huésped de la infección por otros organismos de manera inespecífica. Esto significa que las células del sistema innato reconocen y responden a los patógenos de manera genérica, pero a diferencia del sistema inmune adaptativo, no confiere inmunidad duradera o protectora al huésped.
• moléculas: Una molécula es un grupo eléctricamente neutro de dos o más átomos unidos por enlaces químicos covalentes. Las moléculas se distinguen de los iones por su falta de carga eléctrica. Sin embargo, en física cuántica, química orgánica y bioquímica, el término molécula a menudo se usa de manera menos estricta, aplicándose también a iones poliatómicos.

Los péptidos antimicrobianos (también llamados péptidos de defensa del huésped) son un componente evolutivamente conservado de la respuesta inmune innata y se encuentran entre todas las clases de vida. Existen diferencias fundamentales entre células procariotas y eucariotas que pueden representar dianas para péptidos antimicrobianos. Estos péptidos son potentes antibióticos de amplio espectro que demuestran potencial como nuevos agentes terapéuticos. Se ha demostrado que los péptidos antimicrobianos matan bacterias Gram negativas y Gram positivas (incluyendo cepas resistentes a antibióticos convencionales), micobacterias (incluyendo Mycobacterium tuberculosis), virus envueltos, hongos e incluso células transformadas o cancerosas. A diferencia de la mayoría de los antibióticos convencionales, parece que los péptidos antimicrobianos también pueden tener la capacidad de mejorar la inmunidad al funcionar como inmunomoduladores.

Los péptidos antimicrobianos son un grupo único y diverso de moléculas, que se dividen en subgrupos en función de su composición y estructura de aminoácidos. Los péptidos antimicrobianos generalmente constan de entre 12 y 50 aminoácidos. Estos péptidos incluyen dos o más residuos cargados positivamente proporcionados por arginina, lisina o, en ambientes ácidos, histidina, y una gran proporción (generalmente > 50%) de residuos hidrófobos. Las estructuras secundarias de estas moléculas siguen 4 temas, entre ellos:

Varios AMP: Estas son varias estructuras peptídicas antimicrobianas.

1. α-helicoidal
2. β-trenzado debido a la presencia de 2 o más enlaces disulfuro
3. β-horquilla o bucle debido a la presencia de un solo enlace disulfuro y/o ciclación de la cadena peptídica
4. Extendida

Muchos de estos péptidos están desestructurados en solución libre, y se pliegan en su configuración final tras la partición en membranas biológicas. Contiene residuos de aminoácidos hidrófilos alineados a lo largo de un lado y residuos de aminoácidos hidrófobos alineados a lo largo del lado opuesto de una molécula helicoidal. Esta anfipaticidad de los péptidos antimicrobianos permite la partición de la bicapa lipídica de membrana. La capacidad de asociación con membranas es una característica definitiva de los péptidos antimicrobianos, aunque la permeabilización de la membrana no es necesaria. Estos péptidos tienen una variedad de actividades antimicrobianas que van desde la permeabilización de membrana hasta la acción sobre una variedad de dianas citoplásmicas.

Los modos de acción por los cuales los péptidos antimicrobianos matan las bacterias son variados e incluyen la alteración de las membranas, la interferencia con el metabolismo y la selección de componentes citoplásmicos. El contacto inicial entre el péptido y el organismo diana es electrostático, ya que la mayoría de las superficies bacterianas son aniónicas, o hidrófobas, como en el péptido antimicrobiano Piscidina. Su composición de aminoácidos, anfipaticidad, carga catiónica y tamaño les permiten unirse e insertarse en bicapas de membrana para formar poros mediante mecanismos de 'barril-duela', 'alfombra' o 'poro toroidal'. Alternativamente, pueden penetrar en la célula para unirse a moléculas intracelulares que son cruciales para la vida celular. Los modelos de unión intracelular incluyen inhibición de la síntesis de la pared celular, alteración de la membrana citoplasmática, activación de autolisina, inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas, e inhibición de ciertas enzimas. Sin embargo, en muchos casos, se desconoce el mecanismo exacto de matar. Una técnica emergente para el estudio de tales mecanismos es la interferometría de polarización dual. A diferencia de muchos antibióticos convencionales, estos péptidos parecen ser bactericidas (matan bacterias) en lugar de bacteriostáticos (inhibidores del crecimiento bacteriano). En general la actividad antimicrobiana de estos péptidos se determina midiendo la concentración inhibitoria mínima (MIC), que es la concentración más baja de fármaco que inhibe el crecimiento bacteriano.

Además de matar bacterias directamente, se ha demostrado que tienen una serie de funciones inmunomoduladoras que pueden estar involucradas en el aclaramiento de la infección, incluida la capacidad de:

• Alterar la expresión génica huésped
• Actuar como quimiocinas y/o inducir la producción de quimiocinas,
• Inhibir la producción de citocinas proinflamatorias inducidas por
• Promover la cicatrización de heridas
• Modula las respuestas de las células dendríticas y las células de la respuesta inmune adaptativa

Los modelos animales indican que los péptidos de defensa del huésped son cruciales tanto para la prevención como para la eliminación de infecciones. Parece que muchos péptidos inicialmente aislados y denominados “péptidos antimicrobianos” han demostrado tener funciones alternativas más significativas in vivo (por ejemplo, hepcidina).

Se han utilizado varios métodos para determinar los mecanismos de la actividad de los péptidos antimicrobianos. En particular, los estudios de RMN en estado sólido han proporcionado una explicación de resolución a nivel atómico de la alteración de la membrana por péptidos antimicrobianos.