6.2: Mecanismos de Acción Psicoactiva de Drogas
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- Describir los elementos clave de la farmacocinética y su relación con la acción farmacológica.
- Comparar y contrastar los diversos métodos de administración de fármacos en términos de potencia, latencia de acción y potencial de abuso.
- Describir los elementos clave de la farmacodinámica, particularmente los efectos de los medicamentos en las etapas de transmisión sináptica y circuitos neuronales principales
- Diferenciar las principales estructuras de la vía mesolímbica, “recompensa” y el papel de la dopamina en su función.
Descripción general
¿Las drogas afectan al cuerpo o el cuerpo las afecta a las drogas? Esto puede parecer una pregunta muy fácil o muy extraña. Por supuesto, la respuesta es que las drogas afectan al cuerpo, ¿verdad? Por ejemplo, tomas cierto medicamento y luego tu frecuencia cardíaca cambia o te sientes energizado para moverte mucho. En cuanto a las drogas psicoactivas, el cerebro, que es parte del cuerpo, definitivamente se ve afectado por las drogas. Como veremos, los neurotransmisores pueden volverse más activos y los receptores a los que se unen estos neurotransmisores pueden desencadenar una comunicación incrementada o disminuida con otras neuronas, glándulas o músculos. Estos ejemplos deben dejar claro que las drogas definitivamente afectan al cuerpo. Sin embargo, incluso antes de que ocurran estos efectos en el cuerpo, el cuerpo es capaz de afectar las drogas entrantes de manera profunda. Así, la respuesta a la pregunta anterior es que el cuerpo afecta a las drogas y las drogas afectan al cuerpo.
Esta sección revisará los conceptos básicos sobre cómo ocurren ambos procesos con una revisión general de los conceptos de farmacocinética (cómo el cuerpo afecta a los medicamentos) y farmacodinámica (cómo los medicamentos afectan al cuerpo, o más específicamente al cerebro). Al cubrir estos temas abordaremos diversos procesos fisiológicos, como el metabolismo y eliminación de medicamentos y la influencia de los métodos de administración de medicamentos en el impacto de un medicamento. Además, entraremos en los detalles de cómo las drogas interactúan con el proceso de comunicación sináptica y luego alejaremos el zoom para ver cómo alteran la actividad de los principales circuitos y estructuras del cerebro, como la llamada “vía de recompensa”.
Farmacocinética: ¿qué es? ¿Por qué es importante?
La farmacocinética se refiere a cómo el cuerpo procesa los medicamentos a medida que ingresan al cuerpo. Si bien esta sección puede sonar más como farmacología, es importante darse cuenta de lo importante que puede ser la farmacocinética al considerar los efectos finales de las drogas psicoactivas. Como se mencionó anteriormente, las drogas psicoactivas ejercen sus efectos sobre el comportamiento alterando la comunicación neuronal en el cerebro, y la mayoría de las drogas llegan al cerebro viajando en la sangre.
El acrónimo ADME se utiliza a menudo para especificar los procesos de:
- A - Una administración y una bsorción (cómo el medicamento ingresa a la sangre),
- D - D istribución (cómo la droga llega al órgano de interés, en este caso, al cerebro),
- El etabolismo M - M (cómo se descompone la droga para que ya no ejerza sus efectos psicoactivos), y
- Limación E - E (cómo la droga sale del cuerpo).
Nos centraremos en algunos de estos procesos para mostrar su importancia en la determinación de los efectos de las drogas psicoactivas.
Administración y Absorción de Medicamentos
Antes de que un medicamento pueda ser absorbido por el cuerpo, debe administrarse de alguna manera (es decir, el medicamento tiene que entrar en el cuerpo). Hay muchas formas de tomar medicamentos, y estas vías de administración de medicamentos pueden tener un impacto significativo en la rapidez con la que ese medicamento llega al cerebro.
La vía de administración más común es la administración oral, que comienza en la boca y continúa en el sistema digestivo. Esta vía es relativamente lenta y —quizás sorprendentemente— a menudo la vía de administración más variable y compleja. Los medicamentos ingresan al estómago y luego son absorbidos por el suministro de sangre y los capilares que recubren el intestino delgado. La tasa de absorción puede verse afectada por una variedad de factores incluyendo la cantidad y el tipo de alimento en el estómago (p. ej., grasas vs. proteínas). Es por esto que la etiqueta del medicamento para algunos medicamentos (como los antibióticos) puede indicar específicamente los alimentos que debe o no debe consumir dentro de una hora de tomar el medicamento porque pueden afectar la tasa de absorción.
Dos de las vías de administración más rápidas incluyen la inhalación (es decir, fumar o la anestesia gaseosa) e intravenosa (IV) en la que el fármaco se inyecta directamente en la vena y de ahí el suministro de sangre. Ambas vías de administración pueden llevar el medicamento al cerebro en menos de 10 segundos. La administración IV también tiene la distinción de ser la más peligrosa porque si hay una reacción adversa a medicamentos, hay muy poco tiempo para administrar algún antídoto, como en el caso de una sobredosis de heroína IV.
| Vía de Administración | Métodos típicos utilizados | Velocidad de Absorción en Sangre | Ventajas/Desventajas |
|---|---|---|---|
| Oral (PO) | Píldora, Líquido, Comedibles | MÁS LENTO | Conveniente, Inicio gradual, Relativamente seguro/Niveles sanguíneos variables debido a diferencias individuales en absorción y metabolismo |
| Subcutáneo | Inyección en la piel |  |
Inicio gradual, Evita el metabolismo de primer paso/Solo se pueden administrar pequeños volúmenes, Posible irritación localizada, daño tisular, infección |
| Intramuscular (IM) | Inyección en músculo |  |
Tasas de absorción estables, Evita el metabolismo de primer paso, Liberación extendida posible/Solo se pueden administrar pequeños volúmenes, Posible irritación localizada, daño tisular, infección |
| Rectal | Supositorio Rectal |  |
Útil en aquellos con problemas digestivos o inconscientes, Principalmente evita el metabolismo de 1er paso, Niveles sanguíneos relativamente altos/Invasivo, Tasas de absorción impredecibles |
| Sublingual | Debajo de la lengua |  |
Absorción directa y rápida, Evita el metabolismo del primer paso, Terminación rápida posible |
| Inhalación | Humo, Vape, Huff, Inhalador, Intranasal |  |
Absorción rápida, Útil para aplicaciones de emergencia o efecto localizado (es decir, asma), Llega al cerebro rápidamente/Dosis y absorción variables, Potencial de abuso relativamente alto con ciertas drogas |
| Por vía intravenosa | Inyectado en vena | RÁPIDO | Absorción muy rápida (~instantáneamente), Evita el metabolismo de primer paso, Útil para aplicaciones de emergencia, Dosificación precisa/Alto potencial de abuso y riesgo de sobredosis con ciertos medicamentos |
¿Por qué podría ser importante saber qué tan rápido llega una droga al cerebro? Si estamos considerando medicamentos terapéuticos, como los que se usan para tratar la ansiedad, la depresión o los trastornos psicóticos, el tiempo que lleva comenzar a aliviar los síntomas y cuánto dura esto puede ser información crítica. Por ejemplo, si tratas un ataque de pánico agudo querrías que un medicamento actúe rápido, mientras que, si quieres evitar que la ansiedad no específica ocurra a diario, puedes usar un medicamento diferente que actúe de manera más gradual pero que se quede por más tiempo.
Al considerar posibles drogas de abuso, las tasas de administración y absorción son importantes por otras razones. Aunque existen múltiples factores de riesgo no farmacológicos para el deseo de drogas y trastornos por consumo de sustancias, la farmacocinética de un medicamento puede jugar un papel importante. Por ejemplo, si una droga activa los circuitos de recompensa en el cerebro y llega rápidamente a estas áreas, la droga puede tener un riesgo relativamente alto de abuso y dependencia psicológica. Los psicoestimulantes como la anfetamina o la cocaína son ejemplos de drogas que tienen alto riesgo de abuso en parte porque son agonistas en las neuronas dopaminicas involucradas en la recompensa y porque estas drogas existen en formas que pueden ser fumadas o inyectadas por vía intravenosa. Algunos argumentan que fumar cigarrillos es una de las adicciones más difíciles de dejar de fumar, y aunque parte de la razón de esto puede ser que fumar introduce la nicotina en el cerebro muy rápidamente (e indirectamente actúa sobre las neuronas de la dopamina), es una historia más complicada.
Para las drogas que llegan al cerebro muy rápidamente, no solo la droga es potencialmente muy adictiva, sino que también lo son las señales asociadas con la droga (ver Rohsenow, Niaura, Childress, Abrams, y Monti, 1990). Una conexión aprendida entre el consumo de drogas y los elementos ambientales que lo acompañan puede complicar el abandono al desencadenar síntomas de abstinencia y/o antojos. Para un usuario de opioides IV, esto podría ser la vista de un recipiente en el que normalmente se almacenan el medicamento y las jeringas u otros aspectos de su entorno típico de consumo de drogas. Para un fumador de cigarrillos, podría ser el olor del humo de otra persona o incluso algo tan típico como terminar la cena o despertarse por la mañana (si es entonces cuando el fumador suele tener un cigarrillo). Tanto para el usuario de opioides como para el fumador de cigarrillos, las señales asociadas con el medicamento pueden causar ansias que se alivian (lo adivinaste): encender un cigarrillo o inyectarle el opioide (es decir, recaída). Esta es una de las razones por las que las personas que se inscriben en programas de tratamiento de drogas, especialmente programas fuera de la ciudad, corren un riesgo significativo de recaída si luego se encuentran cerca de “entornos” antiguos, incluidos amigos y situaciones asociadas con el consumo de drogas. Pero esto es mucho más difícil para un fumador de cigarrillos. ¿Cómo puede alguien evitar comer? O evita despertarte por la mañana, etc. Estos ejemplos te ayudan a comenzar a entender lo importante que puede ser la vía de administración para las drogas psicoactivas.
Metabolismo farmacológico
El metabolismo implica la descomposición de las drogas psicoactivas, y esto ocurre principalmente en el hígado. El hígado produce enzimas (proteínas que aceleran una reacción química), y estas enzimas ayudan a catalizar una reacción química que descompone las drogas psicoactivas. Las enzimas existen en “familias”, y muchas drogas psicoactivas son descompuestas por la misma familia de enzimas, la súper familia Citocromo P450. Por lo general, no hay una enzima única para cada fármaco; más bien, ciertas enzimas pueden descomponer una amplia variedad de fármacos. La tolerancia a los efectos de muchos fármacos puede ocurrir con la exposición repetida; es decir, el medicamento produce menos efecto con el tiempo, por lo que se necesita más medicamento para obtener el mismo efecto. Esto es particularmente cierto para las drogas sedantes como el alcohol o los analgésicos a base de opiáceos (por ejemplo, fentanilo, codeína). La tolerancia metabólica es un tipo de tolerancia y tiene lugar principalmente en el hígado. Algunas drogas, como el alcohol, provocan inducción enzimática, un aumento en las enzimas producidas por el hígado. Por ejemplo, el consumo crónico hace que el alcohol se descomponga más rápidamente, por lo que el alcohólico necesita beber más para obtener el mismo efecto —claro, hasta que se consume tanto alcohol que daña el hígado (es decir, hígado graso o cirrosis).
Hay una variedad de otras formas en que la acción enzimática puede alterarse tanto por los aspectos fisiológicos como ambientales de la toma de drogas. Por ejemplo, solo la expectativa de tomar drogas o las señales del ambiente donde se produce regularmente la ingesta de drogas pueden desencadenar la inducción o inhibición enzimática y, alterando así los efectos físicos y/o psicológicos finales de la droga. Estas diferencias de respuesta pueden ser particularmente peligrosas si implican un aumento inesperado de los efectos secundarios potencialmente mortales, como la depresión respiratoria observada en respuesta a los opioides.
Después de “sobrevivir” a los procesos de absorción y metabolismo inicial pero antes de ser eliminados, los fármacos se distribuyen por todo el cuerpo hasta que alcanzan su objetivo. En el caso de las drogas psicoactivas, el objetivo principal es el cerebro. En este punto, el proceso pasa a la farmacodinámica donde los roles se invierten y las drogas ahora pueden afectar al cuerpo.
Farmacodinámica
Si tienes dolor de cabeza o dolor muscular, podrías tomar un medicamento como ibuprofeno (Advil, Motrin) o paracetamol (Tylenol). Parte de cómo funcionan estos medicamentos es bloquear la producción de sustancias químicas que causan la inflamación que es responsable del dolor. Así, su objetivo es la ubicación de acción es donde se está produciendo la inflamación o el dolor. Para los fármacos psicoactivos, incluidos los que tratan el dolor, el objetivo de acción por sus efectos es el cerebro o el sistema nervioso. La farmacodinámica de sus efectos se puede dividir en dos categorías generales: Su influencia en pasos específicos de comunicación a nivel de la sinapsis y el efecto más holístico sobre la actividad de ciertos circuitos o estructuras principales del sistema nervioso.
Casi todas las drogas psicoactivas tienen sus efectos iniciales en uno o más de los pasos de la comunicación sináptica: síntesis de neurotransmisores, almacenamiento, liberación, unión, recaptación y descomposición (Ver Figura 6.2.2). Recuerde, los fármacos pueden actuar como agonistas o antagonistas de los efectos típicos de un neurotransmisor. El fármaco L-dopa, por ejemplo, actúa como agonista para aumentar la síntesis de dopamina y tratar la disfunción dopamina presente en la enfermedad de Parkinson. Otros fármacos agonistas como la anfetamina y algunos otros estimulantes pueden aumentar la cantidad de actividad de la dopamina al mejorar la etapa de liberación. Y otros, como la cocaína pueden aumentar la actividad sináptica de la dopamina al bloquear su recaptación. Todos estos fármacos son agonistas de la dopamina (aumentan la actividad sináptica de la dopamina), pero pueden tener efectos psicológicos y conductuales muy diferentes debido a la diferencia en el paso sináptico dirigido.
Knowing these initial actions of drugs at the level of the synapse is important in order to understand how they ultimately affect our thinking, feeling, and behavior. However, the thousands or even millions of synaptic changes that occur every split second due to drug action first need to be integrated in order to have noticeable effects. This integration is reflected in alterations of the activity of key structures and circuits of the nervous system.
Drug effects on Neural Structures and Circuits
Every distinct brain area or neural circuit can be affected in some way by the action of psychoactive drugs due to the integration process discussed above. For example, drugs that increase endorphin activity (i.e. Opioids) in certain areas of the brain can trigger changes in a major pain-inhibition pathway. Circuits involved with attention are affected by drugs that enhance norepinephrine systems and can be effective treatments for ADHD. Still other drugs, such as anti-anxiety medications (i.e. Xanax, Valium) are GABA agonists and can enhance the action of GABA throughout the brain, including the amygdala, which plays a significant role in fear and anxiety responses.
Mesolimbic "Reward" Circuitry
One of the most interesting and significant circuits that has been studied for its role in drug taking and substance use disorder is the "reward circuit" or "pleasure pathway" of the brain. This circuitry is technically called the mesolimbic circuitry and contains major dopamine pathways in addition to other transmitters which play a role in the positive feelings associated with both natural and drug rewards (See Figure 6.2.3).
The nucleus accumbens definitely plays a central role in the reward circuit. Its operation is based chiefly on two essential neurotransmitters: dopamine, which promotes desire, and serotonin, whose effects include satiety and inhibition. Many animal studies have shown that many psychoactive drugs and natural rewards increase the production of dopamine in the nucleus accumbens, while reducing that of serotonin.
But the nucleus accumbens does not work in isolation. It maintains close relations with other areas involved in pleasure and reward. One area in particular is the ventral tegmental area (VTA). Located in the midbrain, at the top of the brainstem, the VTA is one of the most primitive parts of the brain. Neurons of the VTA synthesize dopamine and then send it via their axons primarily to the nucleus accumbens. The VTA is also influenced by endorphins whose receptors are targeted by opiate drugs such as heroin and morphine.
Another structure involved in pleasure mechanisms is the prefrontal cortex, whose role in planning and motivating action is well established. The prefrontal cortex is a significant relay in the reward circuit and also is modulated by dopamine.
The locus coeruleus, an alarm area of the brain and packed with norepinephrine, is another brain structure that plays an important role in drug abuse. When stimulated by a lack of the drug in question, the locus coeruleus drives the user to do anything necessary to obtain more drug.
Three other structures in the limbic system also play an active part in the pleasure circuit and, consequently, in drug dependency. The first is the amygdala, which can provide affective or mood information in response to drugs or environmental stimuli.
The second is the hippocampus, which preserves the agreeable memories associated with drug taking or other non-drug behaviors and, by association, all of the details of the environment in which these behaviors occur. The memory of these details may trigger positive feelings and, in the case of drugs reawaken the desire to take the drug again contributing to the possibility of relapse.
The third structure, the most anterior portion of the insular cortex, or insula, is regarded as part of the limbic system that is thought to play a role in the active pleasure-seeking associated both with food and with psychoactive substances. It has been proposed that this part of the cortex tells us about the bodily states associated with our emotional experiences and then relates these feeling states to cognitive processes such as decision-making (Damasio et al., 2013).
Summary
Psychoactive drugs clearly undergo quite a journey through the body and, ultimately the brain prior to causing changes in how we think, feel, perceive the world, and behave. The pharmacokinetic steps of administration, distribution, metabolism, and elimination have a major impact on the timing and amount of drug action prior to their arrival at their targets in the nervous system. Upon arrival, pharmacodynamic actions primarily at the synapse contribute to the diverse and dynamic action of drugs on neural communication and subsequent psychological and behavioral changes. Psychoactive drugs have the potential to affect structures in all parts of the nervous system as long as the appropriate receptors are there to receive the. The structures of the Mesolimbic Reward Circuitry play a particularly critical role in the action of many psychoactive drugs, both therapeutic and recreational.
Attributions
- Pharmacokinetics adapted from ""NOBA - Psychology - Section 9.12, Psychopharmacology." License: CC BY SA-NC 4.0 International
References
- Damasio A, Damasio H, Tranel D. (2013) Persistence of feelings and sentience after bilateral damage of the insula. Cereb Cortex. 23(4):833-46. doi: 10.1093/cercor/bhs077. PMID: 22473895.
- Rohsenow DJ, Niaura RS, Childress AR, Abrams DB, Monti PM. (1990-1991) Cue reactivity in addictive behaviors: theoretical and treatment implications. Int J Addict. 25(7A-8A):957-93. DOI: 10.3109/10826089109071030. PMID: 2131326.