5.2: Genética Diploide

La mayoría de las especies que se reproducen sexualmente son diploides. En particular, nuestra especie Homo sapiens es diploide con dos excepciones: somos haploides en la etapa del gameto (esperma y óvulo no fertilizado); y los machos son haploides para la mayoría de los genes en los cromosomas inigualables$X$ y$Y$ sexuales (las hembras son$X X$ y diploides). Este último hecho aparentemente inocente es de gran importancia para los varones que padecen enfermedades genéticas debido a una mutación recesiva ligada al cromosoma X heredada de su madre. Las hembras que heredan esta mutación son probablemente libres de enfermedad debido al gen funcional heredado de su padre.

Un gen polimórfico con alelos$A$ y$a$ puede aparecer en un gen diploide como tres genotipos distintos:$A A, A a$ y$a a$. Convencionalmente, se denota$A$ que es el alelo de tipo silvestre y$a$ el alelo mutante. Tabla$5.4$ presenta la terminología de diploidía.

En cuanto a la genética haploide, determinaremos ecuaciones de evolución para frecuencias alélicas y/o genotipos. Para desarrollar las definiciones y relaciones adecuadas, inicialmente asumimos una población de tamaño$N$ (que posteriormente tomaremos como infinita), y suponemos que el número de individuos con genotipos$A A, A a$ y$a a$ son$N_{A A}$, $N_{A a}$y$N_{a a} .$ Ahora,$N=N_{A A}+N_{A a}+N_{a a}$. Definir frecuencias de genotipo$P, Q$ y$R$ como

$$P=\frac{N_{A A}}{N}, \quad Q=\frac{N_{A a}}{N}, \quad R=\frac{N_{a a}}{N} \nonumber$$

así que eso$P+Q+R=1$. También será útil para definir frecuencias alélicas. Dejar$n_{A}$ y$n_{a}$ ser el número de alelos$A$ y$a$ en la población, con$n=n_{A}+n_{a}$ el número total de alelos. Dado que la población es de tamaño$N$ y diploidía,$n=2 N$; y dado que cada homocigoto contiene dos alelos idénticos, y cada heterocigoto contiene uno de cada alelo,$n_{A}=2 N_{A A}+N_{A a}$ y$n_{a}=2 N_{a a}+N_{A a} .$ Definir las frecuencias alélicas $p$y$q$ como anteriormente,

$$\begin{aligned} p &=n_{A} / n \\[4pt] &=\frac{2 N_{A A}+N_{A a}}{2 N} \\[4pt] &=P+\frac{1}{2} Q \end{aligned} \nonumber$$

y de manera similar,

$$\begin{aligned} q &=n_{a} / n \\[4pt] &=\frac{2 N_{a a}+N_{A a}}{2 N} \\[4pt] &=R+\frac{1}{2} Q . \end{aligned} \nonumber$$

Con cinco frecuencias$P, Q, R, p, q$,, y cuatro restricciones$P+Q+R=1, p+q=1$$p=P+Q / 2, q=R+Q / 2$, ¿cuántas frecuencias independientes hay? De hecho, hay dos porque una de las cuatro restricciones es linealmente dependiente. Podemos elegir dos frecuencias distintas de la elección$\{p, q\}$ como nuestro conjunto linealmente independiente. Por ejemplo, una opción es$\{P, p\}$; entonces,

$$q=1-p, \quad Q=2(p-P), \quad R=1+P-2 p \nonumber$$

Del mismo modo, otra opción es$\{P, Q\}$; entonces

$$R=1-P-Q, \quad p=P+\frac{1}{2} Q, \quad q=1-P-\frac{1}{2} Q \nonumber$$

Reproducción sexual

La reproducción diploide puede ser sexual o asexual, y la reproducción sexual puede ser de diversos tipos (por ejemplo, apareamiento aleatorio, autofecundación, apareamiento hermano-hermana y varios otros tipos de apareamiento selectivo). Los dos tipos más simples para modelar exactamente son el apareamiento aleatorio y el autofeccionamiento. Estos sistemas de apareamiento son útiles para contrastar la biología tanto de exogamia como de endogamia.

Apareamiento aleatorio

El apareamiento aleatorio es quizás el sistema de apareamiento más simple de modelar. Aquí, asumimos una población bien mezclada de individuos que tienen la misma probabilidad de aparearse con cada otro individuo. Determinaremos las frecuencias de genotipos de los cigotos (huevos fertilizados) en términos de las frecuencias alélicas utilizando dos enfoques: (1) el enfoque de acervo genético y (2) el enfoque de tabla de apareamiento.

Cuadro 5.5: Mesa de acoplamiento al azar.

apareamiento	frecuencia	AA	Aa	aa
$A A \times A A$	$P^{2}$	$P^{2}$	0	0
$A A \times A a$	$2 P Q$	$P Q$	$P Q$	0
$A A \times a a$	$2 P R$	0	$2 P R$	0
$A a \times A a$	$Q^{2}$	$\frac{1}{4} Q^{2}$	$\frac{1}{2} Q^{2}$	$\frac{1}{4} Q^{2}$
$A a \times a a$	$2 Q R$	0	$Q R$	$Q R$
$a a \times a a$	$R^{2}$	0	0	$R^{2}$
Totales	$(P+Q+R)^{2}$	$\left(P+\frac{1}{2} Q\right)^{2}$	$2\left(P+\frac{1}{2} Q\right)\left(R+\frac{1}{2} Q\right)$	$\left(R+\frac{1}{2} Q\right)^{2}$
	$=1$	$=p^{2}$	$=2 p q$	$=q^{2}$

El enfoque del acervo genético modela la reproducción sexual asumiendo que machos y hembras liberan sus gametos en charcos. Los genotipos de descendencia se determinan combinando aleatoriamente un gameto del grupo masculino y un gameto del grupo femenino. Como la probabilidad de que un gameto aleatorio contenga alelo$A$ o$a$ sea igual a la frecuencia poblacional del alelo$p$ o$q$, respectivamente, la probabilidad de que una descendencia sea$A A$ es$p^{2}$, de ser$A a$ es$2 p q$ (macho$A$ hembra$a+$ hembra$A$ macho$\left.a\right)$, y de ser$a a$ es$q^{2}$. Por lo tanto, después de una sola generación de apareamiento aleatorio, las frecuencias del genotipo se pueden dar en términos de las frecuencias alélicas por

$$P=p^{2}, \quad Q=2 p q, \quad R=q^{2} \nonumber$$

Esta es la célebre ley Hardy-Weinberg. Observe que bajo el supuesto de apareamiento aleatorio, ahora solo hay una única frecuencia independiente, simplificando enormemente el modelado matemático. Por ejemplo, si$p$ se toma como la frecuencia independiente, entonces

$$q=1-p, \quad P=p^{2}, \quad Q=2 p(1-p), \quad R=(1-p)^{2} \nonumber$$

La mayoría del modelado se realiza asumiendo apareamiento aleatorio a menos que la biología en estudio esté influenciada por la endogamia

El segundo enfoque utiliza una tabla de apareamiento (ver Cuadro 5.5). Este enfoque para modelar la reproducción sexual es más general y puede aplicarse a otros sistemas de apareamiento. Explicamos este enfoque considerando el apareamiento$A A \times A a$. Los genotipos$A A$ y$A a$ tienen frecuencias$P$ y$Q$, respectivamente. La frecuencia de$A A$ machos que se aparean con$A a$ hembras es$P Q$ y es la misma que$A A$ las hembras que se aparean con$A a$ machos, por lo que la suma es$2 P Q$. La mitad de la descendencia será$A A$ y la mitad$A a$, y las frecuencias$P Q$ se denotan bajo frecuencia de progenie. Las sumas de todas las frecuencias de la progenie se dan en la fila Totales, y los resultados de apareamiento aleatorio se recuperan al usar la relación entre el genotipo y las frecuencias alélicas.

Selfing

Quizás el siguiente tipo de sistema de apareamiento más simple es la autofertilización, o autofecundación. Aquí, un individuo se reproduce sexualmente (pasando por una etapa de gametos haploides en su ciclo de vida), pero proporciona ambos gametos. Por ejemplo, el gusano nematodo$C$. elegans puede reproducirse por autofecundación. La tabla de acoplamiento para autofecundación se da en la Tabla$5.6$. La frecuencia de autofecundación de un genotipo particular es solo la frecuencia del genotipo en sí. Para una población autofecundante, sin tener en cuenta la selección o cualquier otra evolución

Cuadro 5.6: Mesa de acoplamiento autofecundante.

apareamiento	frecuencia	AA	Aa	aa
$A A \otimes$	$P$	$P$	0	0
$A a \otimes$	$Q$	$\frac{1}{4} Q$	$\frac{1}{2} Q$	$\frac{1}{4} Q$
$a a \otimes$	$R$	0	0	$R$
Totales	1	$P+\frac{1}{4} Q$	$\frac{1}{2} Q$	$R+\frac{1}{4} Q$

fuerzas, las frecuencias del genotipo evolucionan como

$$P^{\prime}=P+\frac{1}{4} Q, \quad Q^{\prime}=\frac{1}{2} Q, \quad R^{\prime}=R+\frac{1}{4} Q . \nonumber$$

Suponiendo una población inicialmente heterocigótica, resolvemos (5.2.6) con las condiciones iniciales$Q_{0}=1$ y$P_{0}=R_{0}=0 .$ En el laboratorio de gusanos, este tipo de población inicial se crea comúnmente cruzando homocigotos de tipo silvestre$C$. elegans machos con homocigotos mutantes $C$. elegans hermafroditas, donde el alelo mutante es recesivo. Las crías hermafroditas de tipo silvestre, que son necesariamente heterocigóticas, se recogen para separar las placas de gusanos y se les permite autofertilizar. (¿Ves por qué el experimento no se realiza con hermafroditas de tipo silvestre y machos mutantes?) De la ecuación para$Q^{\prime}$ adentro$(5.2.6)$, tenemos$Q_{n}=(1 / 2)^{n}$, y de simetría,$P_{n}=R_{n} .$ Entonces, ya que$P_{n}+Q_{n}+R_{n}=1$, obtenemos la solución completa

$$P_{n}=\frac{1}{2}\left(1-\left(\frac{1}{2}\right)^{n}\right), \quad Q_{n}=\left(\frac{1}{2}\right)^{n}, \quad R_{n}=\frac{1}{2}\left(1-\left(\frac{1}{2}\right)^{n}\right) \nonumber$$

El principal resultado a enfatizar aquí es que la heterocigosidad de la población disminuye en un factor de dos en cada generación. Las poblaciones autofecundantes se vuelven homocigóticas rápidamente.

Constancia de frecuencias alélicas

Figura 5.1: Evolución de las polillas salpicadas en Inglaterra industrializante (de H. B. D. Kettlewell).

Estos resultados no son generales, sin embargo, y es posible construir otros sistemas de apareamiento para los cuales cambian las frecuencias alélicas.

Sin embargo, la conservación de las frecuencias alélicas por apareamiento aleatorio es un elemento importante del neodarwinismo. En la época de Darwin, la mayoría de los biólogos creían en mezclar la herencia, donde el material genético de padres con diferentes rasgos realmente se mezclaba en su descendencia, más bien como la mezcla de pinturas de diferentes colores. Si ocurriera la herencia de mezcla, entonces la variación genética, o polimorfismo, eventualmente se perdería a lo largo de varias generaciones a medida que las “pinturas genéticas” se mezclaban bien. El trabajo de Mendel sobre guisantes, publicado en 1866, sugirió una teoría particulada de la herencia, donde el material genético, más tarde llamado genes, mantiene su integridad a través de generaciones. Lamentablemente, el artículo de Mendel no fue leído por Darwin (quien publicó El origen de las especies en 1859 y murió en 1882) ni por otros biólogos influyentes durante la vida de Mendel (Mendel murió en 1884). Después de ser redescubierto en 1900, Mendel y su obra finalmente llegaron a ser ampliamente celebrados.

Difundir un alelo favorecido

Consideramos la propagación de un alelo favorecido en una población diploide. El ejemplo clásico -ampliamente repetido en los libros de texto de biología como ejemplo moderno de selección natural- es el cambio en las frecuencias de los fenotipos oscuros y claros de la polilla rociada durante la revolución industrial de Inglaterra. La historia evolutiva comienza con la observación de que la contaminación mató al liquen de color claro en los árboles durante la industrialización de las ciudades. Por un lado, las polillas rociadas de color claro se camuflan bien en líquenes de colores claros, pero están expuestas a aves en corteza de árbol llano. Por otro lado, las polillas rociadas de color oscuro se camuflan bien en la corteza de árbol llano, pero se exponen en líquenes de color claro (ver Fig. 5.1). Por lo tanto, la selección natural favoreció el alelo de color claro en la Inglaterra preindustrializada y el alelo de color oscuro durante la industrialización. Se cree que el alelo de color oscuro aumentó rápidamente bajo selección natural en la industrialización de Inglaterra.

Presentamos nuestro modelo en la Tabla 5.7. Aquí, consideramos aa como el genotipo silvestre y normalizamos su aptitud a la unidad. El alelo$A$ es el mutante cuya frecuencia aumenta en la población. En nuestro ejemplo de la polilla salpimentada, la$a a$ feno

Cuadro 5.7: Modelo genético diploide de la propagación de un alelo favorecido asumiendo apareamiento aleatorio.

genotipo	$A A$	$A a$	$a a$
freq. de cigoto	\ (A A\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$p^{2}$	\ (A a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$2 p q$	\ (a a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$q^{2}$
aptitud relativa	\ (A A\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$1+s$	\ (A a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$1+s h$	\ (a a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">1
freq después de la selección	\ (A A\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$(1+s) p^{2} / w$	\ (A a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$2(1+s h) p q / w$	\ (a a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$q^{2} / w$
normalización	\ (A A\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$w=(1+s) p^{2}+2(1+s h) p q+q^{2}$	\ (A a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">	\ (a a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">

es de color claro y el$A A$ fenotipo es de color oscuro. El color del$A a$ fenotipo depende de la dominancia relativa de$A$ y$a$. Por lo general, ningún pigmento da como resultado un color claro y es una consecuencia de genes productores de pigmento que no funcionan. Un alelo productor de pigmento que funciona suele ser suficiente para dar como resultado una polilla de color oscuro. Con$A$ un alelo productor de pigmento funcional y$a$ el alelo mutado que no funciona,$a$ es muy probablemente recesivo,$A$ es más probable dominante, y el fenotipo de$A a$ es muy probablemente oscuro, por lo que $h \approx 1$. Por el momento, sin embargo, dejamos$h$ como parámetro libre.

Suponemos apareamiento aleatorio, y esta simplificación se utiliza para escribir las frecuencias del genotipo como$P=p^{2}, Q=2 p q$, y$R=q^{2}$. Ya que$q=1-p$, reducimos nuestro problema a determinar una ecuación para$p^{\prime}$ en términos de$p$. Usando$p^{\prime}=P_{s}+(1 / 2) Q_{s}$, donde$p^{\prime}$ está la frecuencia$A$ alélica en los cigotos de la próxima generación,$P_{S}$ y y$Q_{S}$ son las frecuencias$A A$ y$A a$ genotipo, respectivamente, en la generación actual después de la selección,

$$p^{\prime}=\frac{(1+s) p^{2}+(1+s h) p q}{w} \nonumber$$

dónde$q=1-p$, y

$$\begin{aligned} w &=(1+s) p^{2}+2(1+s h) p q+q^{2} \\[4pt] &=1+s\left(p^{2}+2 h p q\right) \end{aligned} \nonumber$$

Después de un poco de álgebra, la ecuación de evolución final escrita únicamente en términos de$p$ es

$$p^{\prime}=\frac{(1+s h) p+s(1-h) p^{2}}{1+2 s h p+s(1-2 h) p^{2}} \nonumber$$

Los puntos fijos esperados de esta ecuación son$p_{*}=0$ (inestable) y$p_{*}=1$ (estable), donde nuestra asignación de estabilidad asume coeficientes de selección positivos.

La ecuación de evolución (5.2.9) en esta forma no es particularmente iluminadora. En general, una solución numérica requeriría especificar valores numéricos para$s$ y$h$, así como un valor inicial para$p$. Aquí, para determinar cómo la propagación de$A$ depende del coeficiente de dominancia$h$, investigamos analíticamente el aumento de la$A$ asunción$s \ll 1$. Nosotros Taylor-series expandimos el lado derecho de (5.2.9) en poderes de$s$, manteniendo los términos a la orden$s$:

$$\begin{align} \nonumber p^{\prime} &=\frac{(1+s h) p+s(1-h) p^{2}}{1+2 s h p+s(1-2 h) p^{2}} \\[4pt] &=\frac{p+s\left(h p+(1-h) p^{2}\right)}{1+s\left(2 h p+(1-2 h) p^{2}\right)} \\[4pt] &=\left(p+s\left(h p+(1-h) p^{2}\right)\right)\left(1-s\left(2 h p+(1-2 h) p^{2}\right)+\mathrm{O}\left(s^{2}\right)\right)\nonumber \\[4pt] &=p+s p\left(h+(1-3 h) p-(1-2 h) p^{2}\right)+\mathrm{O}\left(s^{2}\right)\nonumber \end{align} \nonumber$$

Cuadro 5.8: Siete enfermedades monogénicas comunes.

enfermedad	mutación	síntomas
Talasemia	hemoglobina	anemia
Anemia de células falciformes	hemoglobina	anemia
Hemofilia	factor de coagulación de la sangre	sangrado incontrolado
Fibrosis Quística	canal de iones de cloruro	mucosidad pulmonar gruesa
Enfermedad de Tay-Sachs	Enzima hexosaminidasa A	daño de las células nerviosas
Síndrome X Frágil	Gen FMR1	retraso mental
Enfermedad de Huntington	Gen de la EH	degeneración cerebral

Si$s \ll 1$, esperamos un pequeño cambio en la frecuencia alélica en cada generación, así podemos aproximarnos$p^{\prime}-p \approx d p / d n$, donde$n$ denota el número de generación, y$p=p(n) .$ La ecuación diferencial aproximada obtenida de (5.2.10) es

$$\frac{d p}{d n}=s p\left(h+(1-3 h) p-(1-2 h) p^{2}\right) \nonumber$$

Si$A$ es parcialmente dominante de modo que$h \neq 0(e . g .$, la polilla heterocigótica es más oscura que la polilla mutante homocigótica), entonces la solución a (5.2.11) se comporta de manera similar a la solución de una ecuación logística:$p$ inicialmente crece exponencialmente como $p(n)=$$p_{0} \exp (s h n)$, y asíntotas a uno para grandes$n .$ Si$A$ es recesivo de modo que$h=0(e . g .,$, la polilla heterocigótica es tan clara como la polilla mutante homocigótica), entonces (5.2.11) se reduce a

$$\frac{d p}{d n}=s p^{2}(1-p), \quad \text { for } h=0 \nonumber$$

De principal interés es el crecimiento inicial de$p$ cuándo$p(0)=p_{0} \ll 1$, así que eso$d p / d n \approx s p^{2}$. Esta ecuación diferencial se puede integrar separando variables para producir

$$\begin{aligned} p(n) &=\frac{p_{0}}{1-s p_{0} n} \\[4pt] & \approx p_{0}\left(1+s p_{0} n\right) \end{aligned} \nonumber$$

La frecuencia de un alelo recesivo favorecido aumenta solo linealmente a través de las generaciones, consecuencia de que el heterocigoto está oculto a la selección natural. Lo más probable es que el heterocigoto de la polilla pimienta sea significativamente más oscuro que el homocigoto de color claro, ya que la polilla de color oscuro aumentó rápidamente en frecuencia en un corto período de tiempo.

Como comentario final, el crecimiento lineal en la frecuencia de$A$ cuándo$h=0$ es sensible a nuestra suposición de apareamiento aleatorio. Si se produjo autofecundación, u otro tipo de apareamiento familiar cercano, entonces un alelo favorecido recesivo aún puede aumentar exponencialmente. En esta circunstancia, la producción de descendencia homocigótica a partir de emparejamientos heterocigotos más frecuentes permite la selección para actuar de manera más efectiva.

Balance de mutación-selección

En virtud del autoconocimiento, la especie con los fenotipos mutantes más conocidos es el Homo sapiens. Hay miles de enfermedades genéticas conocidas en los seres humanos, muchas de ellas causadas por la mutación de un solo gen (llamada enfermedad monogénica). Para obtener una descripción general fácil de leer sobre las enfermedades genéticas en humanos, consulte el sitio web

http://www.who.int/genomics/public/geneticdiseases

Cuadro 5.9: Modelo genético diploide de equilibrio mutación-selección asumiendo apareamiento aleatorio.

genotipo	$A A$	$A a$	$a a$
freq. de cigoto	\ (A A\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$p^{2}$	\ (A a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$2 p q$	\ (a a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$q^{2}$
aptitud relativa	\ (A A\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">1	\ (A a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$1-s h$	\ (a a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$1-s$
freq después de la selección	\ (A A\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$p^{2} / w$	\ (A a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$2(1-s h) p q / w$	\ (a a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$(1-s) q^{2} / w$
normalización	\ (A A\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$w=p^{2}+2(1-s h) p q+(1-s) q^{2}$	\ (A a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">	\ (a a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">

En la$5.8$ tabla se enumeran siete enfermedades monogénicas comunes. Las dos primeras enfermedades se mantienen a frecuencias significativas en algunas poblaciones humanas por heterosis. Discutiremos en$\$ 5.2 .4$ el mantenimiento de un polimorfismo por heterosis, para lo cual el heterocigoto tiene mayor aptitud que cualquiera de los homocigotos. Se postula que la enfermedad de Tay-Sachs, prevalente entre los antepasados de los judíos de Europa del Este, y la fibrosis quística también pueden haber sido mantenidas por la heterosis que actuó en el pasado. (Nótese que el gen de la fibrosis quística fue identificado en 1989 por un grupo de Toronto liderado por Lap Chee Tsui, quien más tarde se convirtió en Presidente de la Universidad de Hong Kong.) Los otros genes de la enfermedad enumerados pueden mantenerse mediante el equilibrio mutación-selección.

Nuestro modelo para el balance de mutación-selección diploide se da en la Tabla 5.9. Además, asumimos que las mutaciones de tipo$A \rightarrow$ a ocurren en la producción de gameto con frecuencia$u$. Se descuida la retromutación. La frecuencia gametica de$A$ y$a$ después de la seleccion pero antes de la mutacion esta dada por$\hat{p}=P_{s}+Q_{s} / 2$ y$\hat{q}=R_{s}+Q_{s} / 2$, y la frecuencia gametica de$a$ después de la mutacion viene dada por$q^{\prime}=u \hat{p}+\hat{q} .$ Por lo tanto,

$$q^{\prime}=\left(u\left(p^{2}+(1-s h) p q\right)+\left((1-s) q^{2}+(1-s h) p q\right)\right) / w \nonumber$$

donde

$$\begin{aligned} w &=p^{2}+2(1-s h) p q+(1-s) q^{2} \\[4pt] &=1-s q(2 h p+q) \end{aligned} \nonumber$$

Usando$p=1-q$, escribimos la ecuación de evolución para$q^{\prime}$ en términos de$q$ solo. Después de algún álgebra que podría facilitarse usando un software de álgebra computacional como Mathematica, obtenemos

$$q^{\prime}=\frac{u+(1-u-\operatorname{sh}(1+u)) q-s(1-h(1+u)) q^{2}}{1-2 \operatorname{sh} q-s(1-2 h) q^{2}} \nonumber$$

Para determinar las soluciones de equilibrio de$(5.2.14)$, nos fijamos$q_{*} \equiv q^{\prime}=q$ para obtener una ecuación cúbica para$q_{*}$. Debido al descuido de la mutación de espalda en nuestro modelo, una solución fácilmente encontrada es$q_{*}=1$, en la que todos los$A$ alelos han mutado a a. la$q_{*}=1$ solución puede ser factorizada de la ecuación cúbica dando como resultado una ecuación cuadrática, con dos soluciones. En lugar de mostrar el resultado exacto aquí, determinamos soluciones de equilibrio bajo dos aproximaciones: (i)$0<u \ll h, s$ y; (ii)$0=h<u<s$.

Primero, cuando$0<u \ll h, s$, buscamos una solución de la forma$q_{*}=a u+\mathrm{O}\left(u^{2}\right)$, con$a$ constante, y las series de Taylor se expanden en$u$ (asumiendo$\left.s, h=\mathrm{O}\left(u^{0}\right)\right)$. Si tal solución existe, entonces$(5.2.14)$ determinará el coeficiente desconocido$a$. Tenemos

$$\begin{aligned} a u+\mathrm{O}\left(u^{2}\right) &=\frac{u+(1-\operatorname{sh}) a u+\mathrm{O}\left(u^{2}\right)}{1-2 \operatorname{shau}+\mathrm{O}\left(u^{2}\right)} \\[4pt] &=(1+a-\operatorname{sh} a) u+\mathrm{O}\left(u^{2}\right) \end{aligned} \nonumber$$

Cuadro 5.10: Frecuencias de equilibrio de los genotipos en el balance de selección de mutaciones diploides.

genotipo	$A A$	$A a$	$a a$
freq:$0<u \ll s, h$	\ (A A\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$1+\mathrm{O}(u)$	\ (A a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$2 u / s h+\mathrm{O}\left(u^{2}\right)$	\ (a a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$u^{2} /(s h)^{2}+\mathrm{O}\left(u^{3}\right)$
freq:$0=h<u<s$	\ (A A\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$1+\mathrm{O}(\sqrt{u})$	\ (A a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$2 \sqrt{u / s}+\mathrm{O}(u)$	\ (a a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$u / s$

y equiparando poderes de$u$, encontramos$a=1+a-\operatorname{sh} a$, o$a=1 / \mathrm{sh} .$ Por lo tanto,

$$q_{*}=u / s h+\mathrm{O}\left(u^{2}\right), \quad \text { for } 0<u \ll h, s . \nonumber$$

Segundo, cuando$0=h<u<s$, sustituimos$h=0$ directamente en (5.2.14),

$$q_{*}=\frac{u+(1-u) q_{*}-s q_{*}^{2}}{1-s q_{*}^{2}} \nonumber$$

que luego escribimos como una ecuación cúbica$q_{*}$

$$q_{*}^{3}-q_{*}^{2}-\frac{u}{s} q_{*}+\frac{u}{s}=0 \nonumber$$

Al factorizar esta ecuación cúbica, encontramos

$$\left(q_{*}-1\right)\left(q_{*}^{2}-u / s\right)=0 \nonumber$$

y la solución de equilibrio polimórfico es

$$q_{*}=\sqrt{u / s}, \quad \text { for } 0=h<u<s \nonumber$$

Porque$q_{*}<1$ solo si$s>u$, esta solución no existe si$s<u .$

La tabla$5.10$ resume nuestros resultados para las frecuencias de equilibrio de los genotipos en el balance mutación-selección. La primera fila de frecuencias,$0<u \ll s, h$, corresponde a una$(u \ll h<1)$ mutación dominante$(h=1)$ o parcialmente dominante, donde el heterocigoto es de aptitud reducida y muestra síntomas de la enfermedad genética. La segunda fila de frecuencias,$0=h<u<s$, corresponde a una mutación recesiva, donde el heterocigoto está libre de síntomas. Observe que los individuos portadores de una mutación dominante son dos veces más prevalentes en la población que los individuos homocigotos para una mutación recesiva (con la misma$u$ y$s$).

Un heterocigoto que porta una mutación dominante surge más comúnmente ya sea de novo (por mutación directa del alelo$A$) o por el apareamiento de un heterocigoto con un tipo silvestre. Este último es más común para$s \ll 1$, mientras que el primero debe ocurrir para$s=1$ (un heterocigoto con una$s=h=1$ mutación por definición no se reproduce). Una de las enfermedades genéticas autosómicas dominantes más comunes es la enfermedad de Huntington, resultando en deterioro cerebral durante la mediana edad. Debido a que los individuos con enfermedad de Huntington tienen hijos antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad,$s$ es pequeño y la enfermedad generalmente se transmite a la descendencia por el apareamiento de un (heterocigoto) con un homocigoto de tipo silvestre. Para una mutación recesiva, un homocigoto mutante suele ocurrir por el apareamiento de dos heterocigotos. Si ambos padres portan un solo alelo de enfermedad recesiva, entonces su hijo tiene$1 / 4$ posibilidades de contraer la enfermedad.

Heterosis

La heterosis, también llamada sobredominancia o ventaja heterocigoto, ocurre cuando el heterocigoto tiene mayor aptitud que cualquiera de los homocigotos. Los ejemplos más conocidos

Cuadro 5.11: Modelo genético diploide de heterosis asumiendo apareamiento aleatorio.

genotipo	$A A$	$A a$	$a a$
freq. de cigoto	\ (A A\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$p^{2}$	\ (A a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$2 p q$	\ (a a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$q^{2}$
aptitud relativa	\ (A A\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$1-s$	\ (A a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">1	\ (a a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$1-t$
freq después de la selección	\ (A A\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$(1-s) p^{2} / w$	\ (A a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$2 p q / w$	\ (a a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$(1-t) q^{2} / w$
normalización	\ (A A\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">$w=(1-s) p^{2}+2 p q+(1-t) q^{2}$	\ (A a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">	\ (a a\)” style="text-align:center;” class="lt-math-93512">

son la anemia falciforme y la talasemia, enfermedades que afectan ambas a la hemoglobina, la proteína portadora de oxígeno de los glóbulos rojos. Las mutaciones falciformes son más comunes en personas de ascendencia africana occidental, mientras que las mutaciones de talasemia son más comunes en personas del Mediterráneo y Asia. En Hong Kong, las estaciones de televisión ocasionalmente reproducen anuncios de servicio público relacionados con la talasemia. El heterocigoto portador del gen falciforme o talasemia es sano y resistente a la malaria; el homocigoto de tipo silvestre es sano, pero susceptible a la malaria; el homocigoto mutante está enfermo de anemia. En clase, veremos el breve video, Historia de la$A$ mutación, sobre el gen de células falciformes.

$5.11$En la tabla se presenta nuestro modelo de heterosis. Ambos homocigotos son de menor aptitud que el heterocigoto, cuya aptitud relativa nos fijamos arbitrariamente a la unidad. Escribiendo la ecuación para$p^{\prime}$, tenemos

$$\begin{aligned} p^{\prime} &=\frac{(1-s) p^{2}+p q}{1-s p^{2}-t q^{2}} \\[4pt] &=\frac{p-s p^{2}}{1-t+2 t p-(s+t) p^{2}} \end{aligned} \nonumber$$

En equilibrio,$p_{*} \equiv p^{\prime}=p$, y obtenemos una ecuación cúbica para$p_{*}:$

$$(s+t) p_{*}^{3}-(s+2 t) p_{*}^{2}+t p_{*}=0 \nonumber$$

Evidentemente,$p_{*}=0$ y$p_{*}=1$ son puntos fijos, y (5.2.20) se pueden factorizar como

$$p(1-p)(t-(s+t) p)=0 \nonumber$$

La solución polimórfica es por lo tanto

$$p_{*}=\frac{t}{s+t}, \quad q_{*}=\frac{s}{s+t}, \nonumber$$

válido cuando$s, t>0$. Dado que el valor de$q_{*}$ puede ser grande, se sospecha que las mutaciones recesivas que causan enfermedad, pero son altamente prevalentes en una población, proporcionan algún beneficio al heterocigoto. Sin embargo, solo se sabe inequívocamente que unos pocos genes exhiben heterosis.