5.19: Catalizadores quirales para la producción de compuestos enantioméricamente puros

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Los complejos metálicos quirales adquirieron gran importancia en los últimos 30 años del siglo XX, particularmente cuando las empresas buscaron sintetizar productos naturales raros y difíciles de obtener para su uso como productos farmacéuticos.

Uno de los desarrollos históricos en esta área fue la producción de complejos quirales de fosfina metálica. Las fosfinas son moléculas que contienen fósforo que se unen a iones metálicos y promueven la actividad catalítica. Entre otros trabajadores, William Knowles de Monsanto pudo aislar complejos con átomos de fósforo quirales y utilizarlos para catalizar reacciones que producen casi en su totalidad un enantiómero. La síntesis resultante del fármaco anti-Parkinson L-DOPA produce 97% del enantiómero deseado y solo 3% del enantiómero opuesto.

Formación de L-DOPA, precursor de neurotransmisores y tratamiento de la enfermedad de Parkinson, con 94% ee. La reacción es catalizada por gas hidrógeno y (R, R) -DIPAMP Rh (COD) +, que se muestra a continuación de la reacción. El material de partida está sin etiquetar. — Figura\(\PageIndex{1}\): Catalizador de Knowles en la síntesis de L-DOPA de Monsanto.

Ir a Animación SC19.1. Un modelo tridimensional del catalizador quiral de Knowles.

Los catalizadores quirales funcionan porque las reacciones catalizadas por metales requieren que el sustrato se una al ion metálico. Si hay un centro quiral en o muy cerca del ion metálico, muy a menudo un sustrato se ve obligado a unirse al ion metálico de una manera muy específica. En el caso de la síntesis de Monsanto L-DOPA, solo se puede presentar una cara del doble enlace C=C al átomo metálico (no encajará de otra manera), y el metal entrega dos átomos de hidrógeno a esa cara del doble enlace y no a la otra.

Reacción que muestra la síntesis de (S) -Naproxeno, un analgésico, con 97% ee, catalizado por gas hidrógeno y (S) -BINAP Ru (OAc) 2, que se muestra debajo de la reacción. — Figura\(\PageIndex{2}\): Catalizador de Noyori en síntesis de (S) -naproxeno.

Ir a Animación SC19.2. Un modelo tridimensional del catalizador quiral de Noyori, configuración (R).

Ir a Animación SC19.3. Un modelo tridimensional del catalizador quiral de Noyori, configuración (S).

Otro producto farmacéutico producido en alto exceso enantiomérico emplea un complejo metálico quiral que no contiene centro quiral. Ryoji Noyori es profesor en la Universidad de Nagoya en Japón y también presidente de RIKEN, un importante instituto de investigación japonés en el que participan alrededor de 3000 científicos. Entre otras numerosas contribuciones científicas de las que es responsable, Noyori desarrolló una serie de complejos utilizando ligandos BINAP, los cuales contienen anillos grandes y planos.

Este caso es más o menos análogo a los complejos octaédricos enantioméricos como Co (en) ₃ 3+, en los que los planos del BINAP pueden torcerse en una dirección u otra. Los anillos no pueden torcerse uno junto al otro, por lo que cuando el BINAP se compleja con el rutenio, quedan encerrados en cualquiera de las dos formas enantioméricas, a pesar de que el compuesto realmente no tiene un centro quiral.