22.3: Más Química del Sistema Nervioso
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- Describir el mecanismo general de la neurotransmisión.
- Describir cómo diversos agentes nerviosos interrumpen el proceso de neurotransmisión.
La acetilcolina es una sustancia química orgánica que funciona en el cerebro y el cuerpo de muchos tipos de animales, incluidos los humanos, como un neurotransmisor, un químico liberado por las células nerviosas para enviar señales a otras células. Su nombre se deriva de su estructura química: es un éster de ácido acético y colina. Las partes en el cuerpo que usan o se ven afectadas por la acetilcolina se denominan colinérgicas. Las sustancias que interfieren con la actividad de la acetilcolina se denominan anticolinérgicos.
La acetilcolina es el neurotransmisor utilizado en la unión neuromuscular, es decir, es la sustancia química que liberan las neuronas motoras del sistema nervioso para activar los músculos. Esta propiedad significa que los fármacos que afectan a los sistemas colinérgicos pueden tener efectos muy peligrosos que van desde la parálisis hasta las convulsiones. La acetilcolina también se utiliza como neurotransmisor en el sistema nervioso autónomo, tanto como transmisor interno para el sistema nervioso simpático como como producto final liberado por el sistema nervioso parasimpático.
En el cerebro, la acetilcolina funciona como neurotransmisor y como neuromodulador. El cerebro contiene una serie de áreas colinérgicas, cada una con distintas funciones. Desempeñan un papel importante en la excitación, la atención, la memoria y la motivación.
Mecanismo de Acción
Cuando se estimula un nervio motor que funciona normalmente, libera el neurotransmisor acetilcolina, que transmite el impulso a un músculo u órgano.
1. Durante la neurotransmisión (Figura\(\PageIndex{1}\)), la ACh se libera de la neurona presináptica hacia la hendidura sináptica y se une a los receptores ACh en la membrana possináptica, retransmitiendo la señal del nervio.
2. La AChE, también localizada en la membrana postsináptica, termina la transmisión de la señal hidrolizando ACh (Figura\(\PageIndex{2}\)). Fuente: Wikipedia.
3. La colina liberada es absorbida nuevamente por la neurona presináptica y la ACh se sintetiza mediante la combinación con acetil-CoA a través de la acción de la colina acetiltransferasa. [19] [20]
Venenos Nerviosos y Ciclo de Acetilcolina
La toxina botulínica (Botox) es una proteína neurotóxica producida por la bacteria Clostridium botulinum y especies afines. [1] Previene la liberación del neurotransmisor acetilcolina de las terminaciones axónicas en la unión neuromuscular y por lo tanto causa parálisis flácida. [2] La toxina causa el botulismo de la enfermedad. La toxina también se usa comercialmente con fines médicos y cosméticos.
El botulismo de origen alimentario puede transmitirse a través de alimentos que no se han calentado correctamente antes de ser enlatados, o alimentos de una lata que no se ha cocinado correctamente. La mayoría de los casos de botulismo infantil no se pueden prevenir porque las bacterias que causan esta enfermedad están en el suelo y el polvo. La bacteria también se puede encontrar dentro de los hogares en pisos, alfombras y encimeras, incluso después de la limpieza. La miel puede contener las bacterias que causan el botulismo infantil, por lo que los niños menores de 12 meses no deben ser alimentados con miel.
Curare es un término genérico para varios venenos de flecha sudamericanos. El principal ingrediente activo en curare es la d-tubocurarina (Figura\(\PageIndex{4}\)), que tiene la estructura química que se muestra a continuación.
En resumen, la d-tubocurarina, bloquea competitivamente la acción transmisora de la acetilcolina. Cuando el fármaco se aplica directamente a la placa terminal de una sola fibra muscular aislada bajo control microscópico, la célula muscular se vuelve insensible a los impulsos nerviosos motores y a dirigir la acetilcolina aplicada; sin embargo, la región de la placa terminal y el resto de la membrana de la fibra muscular conservan su normalidad sensibilidad a la aplicación de iones potasio, y la fibra muscular aún responde a la estimulación eléctrica directa. Debido a que la liberación de acetilcolina en el músculo de la unión neuromuscular es lo que inicia la contracción, el curare causa relajación muscular y parálisis.
Los agentes nerviosos, a veces también llamados gases nerviosos, son una clase de sustancias químicas orgánicas que alteran los mecanismos por los cuales los nervios transfieren mensajes a los órganos. La alteración es causada por el bloqueo de la acetilcolinesterasa (AChE), una enzima que cataliza la descomposición de la acetilcolina, un neurotransmisor. Los agentes nerviosos son inhibidores de la acetilcolinesterasa utilizados como veneno.
El envenenamiento por un agente nervioso provoca constricción de las pupilas, salivación profusa, convulsiones y micción y defecación involuntarias, con los primeros síntomas que aparecen en segundos después de la exposición. La muerte por asfixia o paro cardíaco puede seguir en minutos debido a la pérdida del control del cuerpo sobre los músculos respiratorios y otros músculos. Algunos agentes nerviosos son fácilmente vaporizados o aerosolizados, y el portal primario de entrada al cuerpo es el sistema respiratorio. Los agentes nerviosos también pueden ser absorbidos a través de la piel, requiriendo que aquellos susceptibles de ser sometidos a dichos agentes usen un traje de cuerpo completo además de un respirador.
Los agentes nerviosos son generalmente líquidos incoloros a ámbar e insípidos que pueden evaporarse hasta convertirse en un gas. Los agentes Sarin y VX son inodoros; Tabun tiene un olor ligeramente afrutado y Soman tiene un ligero olor a alcanfor.
Compuestos organofosforados como insecticidas y armas de guerra
Esta primera clase de agentes nerviosos, la serie G, fue descubierta accidentalmente en Alemania el 23 de diciembre de 1936, por un equipo de investigación encabezado por Gerhard Schrader que trabajaba para IG Farben. Desde 1934, Schrader había estado trabajando en un laboratorio en Leverkusen para desarrollar nuevos tipos de insecticidas para IG Farben. Mientras trabajaba hacia su objetivo de mejorar el insecticida, Schrader experimentó con numerosos compuestos, lo que finalmente condujo a la preparación de tabun (GA).
En experimentos, el tabun fue extremadamente potente contra los insectos: tan solo 5 ppm de tabun mataron a todos los piojos de las hojas que utilizó en su experimento inicial. En enero de 1937, Schrader observó de primera mano los efectos de los agentes nerviosos en los seres humanos cuando una gota de tabún se derramó sobre una mesa de laboratorio. En cuestión de minutos él y su asistente de laboratorio comenzaron a experimentar miosis (constricción de las pupilas de los ojos), mareos y dificultad para respirar severa. Les tomó tres semanas recuperarse por completo. El sistema de nomenclatura de la serie G fue creado por Estados Unidos cuando descubrió las actividades alemanas, etiquetando (Figura\(\PageIndex{5}\).
En 1935 el gobierno nazi había aprobado un decreto que requería que todos los inventos de posible trascendencia militar fueran reportados al Ministerio de Guerra, por lo que en mayo de 1937 Schrader envió una muestra de tabún a la sección de guerra química (CW) de la Oficina de Armas del Ejército en Berlín-Spandau. Schrader fue convocado al laboratorio químico de la Wehrmacht en Berlín para dar una demostración, tras lo cual la solicitud de patente de Schrader y todas las investigaciones relacionadas se clasificaron como secretas. El coronel Rüdiger, jefe de la sección CW, ordenó la construcción de nuevos laboratorios para la ulterior investigación del tabún y otros compuestos organofosforados y Schrader pronto se mudó a un nuevo laboratorio en Wuppertal-Elberfeld en el valle del Ruhr para continuar su investigación en secreto durante toda la Segunda Guerra Mundial. El compuesto inicialmente se denominó en código Le-100 y posteriormente Trilon-83.
Sarin fue descubierto por Schrader y su equipo en 1938 y nombrado en honor a sus descubridores: S chrader, A mbros, Gerhard R itter, y von der L in de. [26] Se llamaba en código T-144 o Trilon-46. Se encontró que era más de diez veces más potente que el tabún.
Soman fue descubierto por Richard Kuhn en 1944 mientras trabajaba con los compuestos existentes; el nombre se deriva del griego 'dormir 'o del latín 'apalear'. Se llamaba T-300.
La ciclosarina también fue descubierta durante la Segunda Guerra Mundial pero los detalles se perdieron y fue redescubierta en 1949.
Algunos insecticidas, entre ellos carbamatos y organofosfatos como diclorvos, malatión y paratión, son agentes nerviosos (Figura\(\PageIndex{6}\)). El metabolismo de los insectos es suficientemente diferente del de los mamíferos que estos compuestos tienen poco efecto en humanos y otros mamíferos a dosis adecuadas, pero existe una preocupación considerable
sobre la exposición a largo plazo a estos químicos por parte de los trabajadores agrícolas y animales por igual. A dosis suficientemente altas, la toxicidad aguda y la muerte pueden ocurrir a través del mismo mecanismo que otros agentes nerviosos. Algunos insecticidas como demeton, dimefox y paraoxon son suficientemente tóxicos para los humanos como para que hayan sido retirados del uso agrícola, y en una etapa fueron investigados por posibles aplicaciones militares. Paraoxon fue presuntamente utilizado como arma de asesinato por el gobierno sudafricano del apartheid como parte del Proyecto Costa. La intoxicación por plaguicidas organofosforados es una de las principales causas de discapacidad en muchos países en desarrollo y, a menudo, es el método preferido de suicidio. [24]
Tratamiento
El tratamiento estándar para la intoxicación por agentes nerviosos es una combinación de un anticolinérgico para manejar los síntomas, y una oxima como antídoto. Los anticolinérgicos tratan los síntomas reduciendo los efectos de la acetilcolina, mientras que las oximas desplazan las moléculas de fosfato del sitio activo de las enzimas colinesterasas, permitiendo la descomposición de la acetilcolina. Al personal militar se le emite la combinación en un autoinyector (por ejemplo, ATNAA), para facilitar su uso en condiciones estresantes.
Atropina (La figura\(\PageIndex{7}\) es el fármaco anticolinérgico estándar utilizado para manejar los síntomas de intoxicación por agentes nerviosos. Actúa como antagonista de los receptores muscarínicos de acetilcolina, bloqueando los efectos del exceso de acetilcolina. Algunos anticolinérgicos sintéticos, como el bíperiden, pueden contrarrestar los síntomas centrales del envenenamiento por agentes nerviosos de manera más efectiva que la atropina, ya que pasan la barrera hematoencefálica mejor que la atropina. Si bien estos medicamentos salvarán la vida de una persona afectada por agentes nerviosos, esa persona puede quedar incapacitada brevemente o por un período prolongado, dependiendo del grado de exposición. El punto final de la administración de atropina es el aclaramiento de las secreciones bronquiales.
El cloruro de pralidoxima (también conocido como 2-PAMCl) es la oxima estándar utilizada para tratar la intoxicación por agentes nerviosos. En lugar de contrarrestar los efectos iniciales del agente nervioso sobre el sistema nervioso como lo hace la atropina, el cloruro de pralidoxima reactiva la enzima envenenada (acetilcolinesterasa) al eliminar el grupo fosforilo unido al grupo hidroxilo funcional de la enzima, contrarrestando el propio agente nervioso. La reactivación de la acetilcolinesterasa con cloruro de pralidoxima actúa de manera más efectiva en los receptores nicotínicos mientras que el bloqueo de los receptores de acetilcolina con atropina es más efectivo en los receptores muscarínicos.
Se pueden administrar anticonvulsivos, como el diazepam, para controlar las convulsiones, mejorar el pronóstico a largo plazo y reducir el riesgo de daño cerebral. Esto no suele ser autoadministrado ya que su uso es para incautar activamente a los pacientes.
Resumen
- Tras la estimulación, un nervio motor que funciona normalmente libera el neurotransmisor acetilcolina, que transmite el impulso a un músculo u órgano.
- Los venenos nerviosos (es decir, carbamatos y compuestos organofosforados) alteran el sistema nervioso al inhibir la función de la enzima acetilcolinesterasa. La acetilcolina así se acumula y continúa actuando para que cualquier impulso nervioso se transmita continuamente y las contracciones musculares no se detienen.
- La toxina de la botulina y el curare interfieren con los impulsos nerviosos (al prevenir la liberación de acetilcolina) y provocan parálisis flácida (flácida) de los músculos.
- Atropina (La figura\(\PageIndex{7}\) es el fármaco anticolinérgico estándar utilizado para manejar los síntomas de intoxicación por agentes nerviosos.
Colaboradores y Atribuciones
- Wikipedia
Libretext: Microbiology (Boundless)
Libretext (Supplemental Module): Biological Chemistry