9.3: Reacciones de transferencia de fosfato - Una visión general
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En una reacción de transferencia de fosfato, un grupo fosfato se transfiere de una molécula donadora del grupo fosfato a una molécula aceptora del grupo fosfato:
Un aspecto muy importante de las reacciones biológicas de transferencia de fosfato es que la electrofilicidad del átomo de fósforo suele ser potenciada por el efecto ácido de Lewis (aceptor de electrones) de uno o más iones de magnesio. Las enzimas de transferencia de fosfato generalmente contienen un\(Mg^{2+}\) ion unido en el sitio activo en una posición en la que puede interactuar con oxígenos de fosfato que no forman puentes en el sustrato. El ion magnesio aleja la densidad electrónica del átomo de fósforo, haciéndolo más electrófilo.
Sin esta interacción de iones metálicos, un fosfato es en realidad un electrófilo pobre, ya que los oxígenos con carga negativa protegen el centro de fósforo del ataque de un nucleófilo.
En aras de la simplicidad y claridad, no dibujaremos el ion magnesio u otros grupos de sitios activos que interactúan con los oxígenos de fosfato en la mayoría de las figuras de este capítulo, pero es importante tener en cuenta que estas interacciones juegan un papel integral en las reacciones de transferencia de fosfato.
Mecanísticamente hablando, una reacción de transferencia de fosfato en un centro de fósforo puede ser tan parecida a una\(S_N2\) reacción en un centro de carbono. Al igual que en una\(S_N2\) reacción, el nucleófilo en una transferencia de fosforilo se acerca al centro electrófilo desde la parte posterior, opuesta al grupo saliente:
A medida que el nucleófilo se acerca y el grupo saliente comienza su partida, la geometría de unión en el átomo de fósforo cambia de tetraédrico a bipiramidal trigonal en el estado de transición pentavalente (5 enlaces). A medida que el enlace fósforo-nucleófilo se acorta y el enlace del grupo saliente de fósforo se alarga, la imagen de unión alrededor del átomo de fósforo vuelve a su estado tetraédrico original, pero la configuración estereoquímica se ha “volteado” o invertido.
En el estado de transición bipiramidal trigonal, los cinco sustituyentes no son equivalentes: se dice que los tres oxígenos no puente son ecuatoriales (formando la base de una bipirámide trigonal), mientras que el nucleófilo y el grupo saliente se dice que son apicales (ocupando las puntas de las dos pirámides).
Aunque la inversión estereoquímica en las reacciones de transferencia de fosforilo se predice por teoría, el hecho de que los grupos fosforilo sean aquirales hizo imposible observar el fenómeno directamente hasta 1978, cuando un grupo de investigadores pudo sintetizar ésteres de fosfato orgánicos en los que isótopos de oxígeno estables \(^{17}O\)y\(^{18}O\) se incorporaron específicamente. Esto creó un centro de fosfato quiral.
Experimentos posteriores con enzimas catalizadoras de transferencia de fosforilo confirmaron que estas reacciones proceden con inversión estereoquímica. (Nature 1978 275, 564; Ann Rev Biochem 1980 49, 877).
El concertado (\(S_N2\)como) no es el único mecanismo que se ha propuesto para estas reacciones; de hecho, se han sugerido otros dos posibles mecanismos. En un modelo mecanicista alternativo de dos pasos, el nucleófilo podría atacar primero, formando
un intermedio bipiramidal pentavalente y trigonal (como appuesto a un estado de transición pentavalente). La reacción se completa cuando se expulsa al grupo saliente. La especie intermedia ocuparía un valle energético entre los dos estados de transición.
Modelo de adición-eliminación:
Esto a menudo se conoce como un mecanismo de 'adición-eliminación': el nucleófilo se agrega primero al fosfato, formando un intermedio pentavalente, y luego se elimina el grupo saliente.
Un mecanismo de adición-eliminación con un intermedio pentavalente no es posible para una\(S_N2\) reacción en un centro de carbono, porque el carbono, como elemento de segunda fila, no tiene ningún d orbitales y no puede formar cinco enlaces. El fósforo, por otro lado, es un elemento de tercera fila y es bastante capaz de formar más de cuatro enlaces. El pentacloruro de fósforo, después de todo, es un compuesto estable que tiene cinco enlaces al cloro dispuestos en geometría bipiramidal trigonal alrededor del fósforo central.
El átomo de fósforo en\(PCl_5\) (y en el hipotético intermedio pentavalente representado arriba) se considera\(sp^3d\) hibridado:
Existe una tercera posibilidad: la reacción podría proceder de manera\(S_N1\) similar: es decir, eliminación-adición. En este modelo, el enlace del grupo fosforo-saliente se rompe primero, dando como resultado un intermedio de metafosfato. Este intermedio, que corresponde al intermedio de carbocatión en una\(S_N1\) reacción y como un carbocatión tiene geometría plana trigonal, es entonces atacado por el nucleófilo para formar el producto de reacción.
Modelo de eliminación-adición:
Entonces, ¿qué modelo mecanicista -concertado\(SN_2\) (como), adición-eliminación o eliminación-adición- describe mejor las reacciones enzimáticas de transferencia de fosfato? ¡A los químicos les encanta investigar y debatir preguntas como esta! Al igual que con el\(S_N1/S_N2\) argumento discutido en el capítulo 8, realmente se reduce a una pregunta: ¿qué sucede primero, la formación de vínculos o la ruptura de vínculos, o estos dos eventos ocurren al mismo tiempo? De la evidencia acumulada hasta la fecha, parece que muchas reacciones enzimáticas de transferencia de fosfato pueden describirse mejor por el modelo concertado, aunque todavía hay argumentos al respecto, y aún hay muchas preguntas sin respuesta sobre otros detalles de cómo se catalizan estas reacciones en sitios activos. Teniendo en cuenta la importancia de las reacciones de transferencia de fosfato en las vías metabólicas, esta área es claramente muy prometedora para una mayor investigación. Si te interesa conocer más sobre esta investigación, un gran lugar para comenzar es un artículo de revisión escrito por el profesor Daniel Herschlag en la Universidad de Stanford (Anni. Rev. Biochem. 2011, 80, 669).
En aras de la simplicidad y claridad, las transferencias de fosforilo en este texto se representarán utilizando el modelo concertado.
Predecir los ángulos aproximados entre los dos enlaces indicados en un estado de transición de transferencia de fosfato. \(O_a\)se refiere a un oxígeno en la posición apical, y\(O_e\) a un oxígeno en la posición ecuatorial.
- \(O_a-P-O_a\)
- \(O_a-P-O_e\)
- \(O_e-P-O_e\)