15.9: El peróxido de hidrógeno es una especie dañina y reactiva de oxígeno

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Obtenemos nuestra energía de la oxidación de moléculas orgánicas como grasas e hidratos de carbono, ya que los electrones de estos compuestos reducidos se transfieren al oxígeno molecular, reduciéndolo así a agua. Reducir\(O_2\), sin embargo, resulta ser una actividad peligrosa: productos secundarios dañinos llamados especies reactivas de oxígeno (ROS) se forman inevitablemente en el proceso. Recordemos de la historia que presenta este capítulo que las ROS parecen desempeñar un papel importante en el daño que se produce en el cerebro inmediatamente después de una conmoción cerebral.

El peróxido de hidrógeno,\(HOOH\), es un ROS. Los peróxidos de recuerdo son potentes agentes oxidantes debido a la debilidad del enlace\(O-O\) sencillo. Es este mismo enlace débil el que hace que el peróxido de hidrógeno sea peligroso cuando se produce en nuestros cuerpos, ya que puede reaccionar espontáneamente con nucleófilos de oxígeno o nitrógeno y enlaces p.

El peróxido formado como subproducto de nuestro metabolismo es particularmente dañino cuando oxida las bases de ADN. En solo uno de los muchos ejemplos conocidos de daño oxidativo, la base de ADN citosina se oxida a timina glicol en presencia de peróxido de hidrógeno. Aunque los detalles mecanicistas de reacciones como estas aún no se entienden bien, una posibilidad es la adición electrófila:

La citosina se convierte en glicol de timina.

Nuestros cuerpos han evolucionado formas de deshacerse de las especies nocivas de oxígeno reactivo que se están formando continuamente (¡la única manera de detener la producción de ROS es dejar de respirar oxígeno!). La glutatión peroxidasa es una enzima notable ya que su sitio activo contiene selanocisteína, un residuo de cisteína modificado en el que el azufre de la cadena lateral es reemplazado por selenio (el selenio es muy tóxico, pero sí necesitamos una cantidad muy pequeña de él en nuestra dieta). Mira una tabla periódica: el selenio está por debajo del oxígeno y azufre en la misma columna. Si piensas en las tendencias periódicas verticales en nucleofilia (sección 8.2), recordarás que así como un tiol es un mejor nucleófilo que un alcohol, un selanol (RSeH) es aún más nucleófilo que un tiol. Además, la tendencia periódica vertical en la acidez (sección 7.3) nos dice que un selenol debe ser más ácido que un tiol -de hecho, el pKa de una selenocisteína es aproximadamente 5.5, lo que significa que está mayormente en su estado desprotonado a pH fisiológico, haciéndola aún más nucleófila.

La glutatión peroxidasa cataliza de manera muy eficiente la reducción del peróxido de hidrógeno a agua y la oxidación del glutatión (GSH) a GSSG, comenzando con el ataque nucleofílico por la selanocisteína enzimática sobre un peróxido de oxígeno. Los intermedios en este proceso se muestran a continuación: cada etapa puede considerarse como un desplazamiento nucleofílico concertado similar a los que tienen lugar en una reacción de intercambio de disulfuro.