17.1: Preludio a la Química Orgánica de las Vitaminas
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La vieja fotografía en blanco y negro es inquietante. Un joven, tal vez de 10 u 11 años, se acurruca contra una pared afuera de un comedor de beneficencia, su boca en una extraña forma retorcida que podría estar expresando dolor o desafío, sus ojos mirando directamente a los del espectador. Metida en sus pantalones, casi como una pistola en una funda, se encuentra una cuchara de metal.
La fotografía fue tomada en Holanda en 1945, a la altura de lo que los holandeses todavía llaman simplemente “El invierno del hambre”. Con la parte occidental del país todavía ocupada por los nazis, el gobierno de resistencia holandés, con sede en Londres, había convocado un ataque ferroviario con el objetivo de detener los movimientos de tropas alemanas antes de una invasión aerotransportada planeada por las fuerzas aliadas. En represalia, los alemanes cortaron todos los envíos de alimentos a ciudades del oeste de los Países Bajos. La invasión aliada no logró liberar al país, y el invierno de 1944-1945 resultó ser amargamente frío. Con la disminución de los suministros de alimentos, las raciones se redujeron primero a 1000 calorías por día, luego a 500. La gente recurrió a comer bulbos de pasto y tulipán solo para mantenerse con vida. Más de 20 mil personas murieron de hambre antes de que los envíos de alimentos fueran restaurados en la primavera.
Tan trágico como el Invierno del Hambre fue para el pueblo holandés, algo bueno sí salió de él. Para los científicos médicos, el evento se convirtió en un 'experimento social' único: a diferencia de la mayoría de los episodios de hambruna a lo largo de la historia humana, el Invierno del Hambre tenía un principio, fin y límite geográfico claramente definidos, y ocurrió en una sociedad tecnológicamente avanzada que continuó manteniendo registros minuciosos antes, durante, y después del calvario. Los científicos sabían exactamente quién padecía hambre y precisamente por cuánto tiempo, y en los años que siguieron pudieron observar los efectos a largo plazo de la hambruna, particularmente en el desarrollo de embriones. Los investigadores encontraron que los bebés que habían sido concebidos durante la hambruna nacieron con una incidencia significativamente mayor de defectos congénitos neurológicos como la espina bífida, condición en la que una porción del tubo neural sobresale de entre vértebras que no se fusionaron adecuadamente durante el feto desarrollo. Más tarde en la vida, los miembros de esta misma cohorte de 'bebés hambrunes' tenían más probabilidades de ser obesos y padecer esquizofrenia.
Estos hallazgos iniciales estimularon el interés en la investigación adicional sobre las consecuencias de la privación prenatal. En particular, estudios cuidadosamente controlados condujeron posteriormente al reconocimiento de la importancia de la vitamina folato para asegurar el desarrollo neurológico adecuado en fetos tempranos.
El folato -la base conjugada del ácido fólico- es una coenzima orgánica: una molécula auxiliar que se une en el sitio activo de ciertas enzimas y juega un papel crítico en la reacción bioquímica que se cataliza. Recordemos que antes hemos visto coenzimas trabajando:\(SAM\), \(ATP\), \(NAD(P)^+\) and \(NAD(P)H\), flavin and glutathione are all important coenzymes with which we are already familiar.
Because prenatal folate deficiency was found to be directly related to the incidence of spina bifida and other neural tube defects, health officials in the United States and many other countries changed their official guidelines to include a specific recommendation that women begin taking folate supplements as soon as they knew that they are pregnant, or better yet as soon as they begin trying to become pregnant. A number of studies conducted during the 1980s and early 1990s consistently showed that folate supplementation correlated with a 50-70% reduction in neural tube defects.
The molecular role of folate in prenatal neurological development is not understood in detail, but most researchers agree that it probably has a lot to do with DNA biosynthesis. Like \(S\)-adenosyl methionine (\(SAM\)), folate functions in 1-carbon transfer reactions, including several critical steps in the nucleic acid biosynthesis pathways. The rapidly dividing cells of the developing brain of an early term fetus appear to be especially sensitive to folate deficiency in the mother's diet: insufficient folate leads to impaired DNA biosynthesis, which in turn leads to defects in brain development.
Folate also serves as a 1-carbon donor in the pathway by which \(SAM\) is regenerated after it donates a methyl group. You may recall from the introduction to chapter 8 that methylation of cytosine bases in DNA by \(SAM\) results in permanent changes to a individual's genome - this was the reason why the two 'identical' twin sisters in that introductory story turned out to be, as they grew older, not so identical after all. It is likely that the folate deprivation that afflicted expectant mothers during the Dutch Hunger Winter also caused epigenetic changes (in other words, changes in the extent of DNA methylation) in their developing fetuses, which decades later manifested in the form of an increased incidence of conditions such as obesity and schizophrenia. All the more reason, we now know, to make sure that women get plenty of folate in their diet early in the first trimester of pregnancy.
In this final chapter, we focus on the organic chemistry of folate, along with three other coenzymes: pyridoxal phosphate, thiamine diphosphate, and lipoamide. Humans can synthesize lipoamide, but we depend on dietary sources for the other three: pyridoxal phosphate is a form of vitamin B6, and thiamine diphosphate is a form of vitamin B1. In a mechanistic sense, there is really nothing new in this chapter. All of the reaction mechanism types that we will see are already familiar to us, ranging from nucleophilic substitutions (chapter 8) to disulfide exchanges (chapter 15). We will soon see, however, how each coenzyme plays its own specific and crucial role in assisting enzymes with the catalysis of key reactions of metabolism. We will begin with pyridoxal phosphate and its various roles in amino acid metabolism.
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