17.4: Reacciones de Adición Nucleofílica de Aniones Enolados
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La adición de Aldol
Una propiedad muy importante de los aniones enolatos, al menos en lo que se refiere a la síntesis, es su excelente nucleofilia, lo que les permite agregar a dobles enlaces y participar en la sustitución nucleofílica. Cuando la adición es a un doble enlace carbonilo, se denomina adición aldólica (Ecuación 17-4). Las adiciones de aniones enolatos a los dobles enlaces carbono-carbono generalmente se clasifican como adiciones de Michael (Ecuación 17-5), y estas se discuten en las Secciones 17-5B y 18-9D. Los principios de las reacciones\(S_\text{N}\) nucleofílicas de los aniones enolatos (Ecuación 17-6) serán considerados en la Sección 17-4, y sus aplicaciones sintéticas en detalle en el Capítulo 18.
Los productos de adición aldólica son\(\beta\) -hidroxialdehídos (ald-oles) o\(\beta\) -hidroxil-cetonas (cet-oles). Un ejemplo típico es la reacción de etanal con base y, si las condiciones son razonablemente suaves, el producto es 3-hidroxibutanal:
La reacción global corresponde a una dimerización de etanal, es decir, una adición de una molécula etanal a otra con formación de un nuevo enlace carbono-carbono. El valor sintético de la reacción radica en el hecho de que puede ser utilizada para construir moléculas grandes a partir de moléculas más pequeñas (ver Sección 13-7).
La formación del anión enolato\(7\), por eliminación de un\(\alpha\) hidrógeno por base es el primer paso en la adición aldólica:
El anión luego se añade al grupo carbonilo de una segunda molécula de etanal de manera análoga a la adición de otros nucleófilos a grupos carbonilo (por ejemplo, ion cianuro, Sección 16-4A). El aducto así formado\(8\), agrega rápidamente un protón al alcóxido de oxígeno para formar el aldol, 3-hidroxibutanal. Este último paso regenera el catalizador básico,\(\ce{OH}^\ominus\):
Naturaleza Ambiente de los Iones Enolados en la Adición de Aldol
Las dos posibles estructuras de enlace de valencia del anión enolato,\(7a\) y\(7b\), muestran que el anión debe actuar como un nucleófilo ambiente, un nucleófilo con propiedades nucleofílicas asociadas tanto al carbono como al oxígeno. Por lo tanto, se puede esperar que la etapa de adición en la reacción aldólica tenga lugar de dos maneras: El anión podría atacar como un nucleófilo de carbono para formar un enlace carbono-carbono.\(8\),, conduciendo finalmente al aldol\(9\),, o podría atacar como un nucleófilo de oxígeno para formar un enlace carbono-oxígeno, lo que conduce al hemiacetal,\(10\). Por este razonamiento, debemos obtener una mezcla de productos\(9\) y\(10\). Sin embargo, el aldol\(9\) es el único de estos dos posibles productos que se pueden aislar:
¿Por qué solo se forma uno de estos productos? Para entender esto, se debe reconocer que las reacciones aldólicas son reversibles y por lo tanto están sujetas a equilibrio más que a control cinético (Sección 10-4A). Aunque la formación de\(10\) es mecanísticamente razonable, no es razonable por motivos termodinámicos. En efecto, mientras que el total\(\Delta H^0\) (para el vapor) calculado a partir de las energías de enlace es\(-4 \: \text{kcal mol}^{-1}\) para la formación del aldol, es\(+20.4 \: \text{kcal mol}^{-1}\) para la formación de\(10\). \(^2\)Por lo tanto, la reacción es abrumadoramente a favor del aldol como el más estable de los dos posibles productos.
Posición del Equilibrio en Adiciones Aldólicas
La constante de equilibrio es favorable para la adición aldólica de etanal, ya que de hecho lo es para la mayoría de los aldehídos. Para las cetonas, sin embargo, la reacción es mucho menos favorable. Con 2-propanona (acetona) solo un poco por ciento del producto de adición “alcohol de diacetona”,\(11\) está presente en equilibrio:
La 2-propanona se hierve y el condensado caliente del condensador de reflujo fluye de vuelta sobre el hidróxido de bario sólido contenido en el dedal poroso y llega a equilibrio con el producto de adición\(11\). El hidróxido de bario es retenido por el dedal poroso y la fase líquida regresa a la caldera donde la 2-propanona, que hierve por\(110^\text{o}\) debajo de la temperatura a la que\(11\) hierve, se vaporiza selectivamente y regresa a la zona de reacción para proporcionar más aducto.
El paso clave en la adición de aldol requiere un donante de pares de electrones (nucleófilo) y un aceptor de pares de electrones (electrófilo). En la formación del 3-hidroxibutanal o\(11\), ambos papeles son desempeñados por un tipo de molécula, pero no hay razón por la que esta deba ser una condición necesaria para la reacción. Son posibles muchos tipos de adiciones mixtas de aldol.
Considera la combinación de metanal y 2-propanona. El metanal no puede formar un anión enolato porque no tiene\(\alpha\) hidrógenos. Sin embargo, se espera que sea un aceptor de pares de electrones particularmente bueno debido a la ausencia de impedimento estérico y al hecho de que tiene un enlace carbonilo inusualmente débil (\(166 \: \text{kcal}\)en comparación con\(179 \: \text{kcal}\) para 2-propanona). Por el contrario, la 2-propanona forma fácilmente un anión enolato pero es relativamente pobre como electrófilo. En consecuencia, la adición de 2-propanona al metanal debería ocurrir y ocurre fácilmente:
El problema no es conseguir adición, sino más bien evitar que vaya demasiado lejos. De hecho, los seis\(\alpha\) hidrógenos de 2-propanona pueden reemplazarse fácilmente por\(\ce{-CH_2OH}\) grupos:
Una adición mixta comercialmente importante involucra etanal y un exceso de metanal en presencia de hidróxido de calcio. La adición ocurre tres veces y el trihidroximetiletanal resultante (que no tiene\(\alpha\) hidrógenos) se somete a una reacción de “Cannizzaro cruzado” con más metanal para dar un tetrahidroxialcohol conocido como “pentaeritritol”:
El pentaeritritol es ampliamente utilizado en la preparación de recubrimientos superficiales y en la formación de su éster de tetranitrato, tetranitrato de pentaeritritilo [PETN,\(\ce{C(CH_2ONO_2)_4}\)], que es un importante alto explosivo.
Deshidratación de productos de adición de aldol
Una propiedad importante de los productos de adición de aldol es la facilidad con la que eliminan el agua en presencia de ácidos o bases. Por ejemplo, cuando el 3-hidroxibutanal se calienta en la solución básica en la que se forma (por adición aldólica de etanal), el 2-butenol da como resultado:
La facilidad de deshidratación en comparación con los alcoholes simples está relacionada con el hecho de que el producto es una alquenona conjugada. La energía de estabilización del sistema conjugado hace que el equilibrio constante para la deshidratación sea especialmente favorable. En muchos casos el aducto aldólico es solo un intermedio en las reacciones aldólicas porque se deshidrata más rápidamente de lo que puede aislarse. Tal es el caso más frecuente cuando el producto de deshidratación es un aldehído conjugado poliinsaturado o cetona. La 2-propanona y el bezenacarbaldehído (benzaldehído), por ejemplo, dan la cetona insaturada\(12\) en solución acuosa fría de hidróxido de sodio:
Aunque el equilibrio para la adición de aldol puede ser desfavorable, cuando la deshidratación del producto aldólico es rápida, la formación de\(\ce{C-C}\) enlaces puede ser empujada a completarse mediante la conversión del aldol en la\(\alpha\) cetona\(\beta\) insaturada.
El mecanismo de deshidratación catalizada por bases de aldoles implica la formación de un anión enolato mediante la eliminación de un protón del carbono\(\ce{C2}\) o alfa y la posterior eliminación del grupo hidroxilo como ion hidróxido:
Este último paso es uno de los raros ejemplos en los que se encuentra el grupo de salida\(\ce{OH}^\ominus\). Generalmente, el hidróxido es un grupo saliente pobre en las reacciones de sustitución (\(S_\text{N}1\)o\(S_\text{N}2\))\(E1\) o eliminación (o\(E2\)) (ver Sección 8-7C).
La deshidratación de aldoles a\(\alpha\) compuestos carbonílicos\(\beta\) insaturados generalmente se logra mejor con catalizadores ácidos. Un ejemplo es la deshidratación del aldol a partir de 2-propanona para dar 4-metil-3-penten-2-ona:
Si se intentara esta reacción en condiciones básicas, se produciría una reversión extensa del aldol a 2-propanona (ver Sección 17-3C). En condiciones ácidas, sin embargo, el proceso es una transferencia directa de protones al oxígeno seguida de la eliminación del agua y la transferencia de protones del carbono:
El uso de reacciones de adición de aldol en la síntesis
Las reacciones aldólicas proporcionan un valioso método sintético para formar enlaces carbono-carbono. Se pueden adaptar para extender la longitud de una cadena de carbono, para formar compuestos cíclicos y para proporcionar intermedios que puedan transformarse en materiales más útiles. Una característica importante de estos intermedios es que los grupos funcionales útiles para reacciones posteriores se localizan cerca o sobre los carbonos del\(\ce{C-C}\) enlace recién formado. Hay un número casi desconcertante de variaciones en la reacción aldólica y no las mencionaremos todas. Lo principal a reconocer en todas estas reacciones es que la molécula aceptora siempre es un compuesto carbonilo, mejor un aldehído, a veces una cetona, incluso un éster (ver\ (\ alpha\) Carbones de Derivados de Acidos Carboxílicos” href=” /Librerías/Química orgánica/libro:_básico_principios_de_químicaorgánica (Roberts_and_caserio) /18:_ácidos_carboxilicos_y_su_derivativos/18.09:_reacciones_at_el/ (/alpha/) _carbons_of_carboxilic_acid_derivados #18 -8e_Aldol-type_aditions_of_ester_anions_and_the_reformatsky_reacción">sección 18-8E). La molécula donadora es algún tipo de carbanión; generalmente, pero no siempre, un anión enolato. Sin embargo, cualquier sustancia que tenga una\(\ce{C-H}\) acidez en el\(K_\text{a}\) rango p de 25 o menos puede convertirse fácilmente en un carbanión, que en principio puede servir como donante en adiciones aldólicas. Los ejemplos se enumeran en la Tabla 17-1 e incluyen no solo aldehídos y cetonas sino ésteres, nitrilos y compuestos nitro. El uso de un nitroalcano en la adición aldólica se muestra en la siguiente secuencia. El uso de ésteres como donante se discute más a fondo en\ (\ alpha\) Carbones de derivados de ácidos carboxílicos” href=” /Librerías/química_orgánica/libro:_básico_principios_de_químicaorgánica_ (Roberts_and_caserio) /18:_carboxilic_ácidos_y_su_derivativos/18.09:_reacciones_at_el/ (/alfa/) _Carbonos_de_ Derivados de ácido carboxílico #18 -8e_aldol-type_additions_of_ester_anions_and_the_reformatsky_reacción">Sección 18-8E.
Los productos cíclicos pueden formarse mediante adiciones aldólicas siempre que el carbanión donante y el carbonilo aceptor sean parte de la misma molécula. Por ejemplo, considere cómo se podría lograr la síntesis de 3-metil-2-ciclohexanona a partir de sustancias acíclicas. El enlace carbono-carbono formado en este proceso de adición de aldol cierra el anillo y finalmente se convierte en el doble enlace en el sistema conjugado cuando el producto aldólico sufre deshidratación. Trabajando hacia atrás, tenemos la secuencia
y el material de partida para la síntesis por lo tanto es 2,6-heptanodiona. Debido a que\(\Delta G^0\) para la formación de productos aldólicos no es muy favorable, las ciclaciones que implican reacciones aldólicas por lo general no procederán a dar anillos carbocíclicos tensos.
La importancia industrial de las reacciones aldólicas está en la síntesis de alcoholes, especialmente 1-butanol y 2-etil-1-hexanol:
Observe que la combinación de hidroformilación (Sección 16-9F), adición de aldol, deshidratación e hidrogenación lleva un alqueno simple (propeno) a un alcohol con más del doble de carbonos.
Una adición biológica de aldol
Una de las reacciones en el metabolismo de los carbohidratos por la vía glicólica es un tipo de adición de aldol. En esta reacción se forma\(D\) -fructosa (como el éster 1,6-difosfato) a partir de\(D\) -gliceraldehído y 1,3-dihidroxipropanona (ambos como ésteres de monofosfato). El proceso es fácilmente reversible y es catalizado por una enzima conocida como aldolasa:
Parece probable que esta reacción pueda ocurrir de la misma manera que en las reacciones aldólicas de laboratorio discutidas hasta ahora, debido a que no se espera que el anión enolato de la molécula donante (dihidroxipropanona) se forme en cantidad significativa al pH de las células vivas. De hecho, existe una fuerte evidencia de que la enzima se comporta como un\(\left( \ce{ENH_2} \right)\) compuesto amino y reacciona con el grupo carbonilo de la dihidroxipropanona para formar una imina, análoga a las reacciones descritas en la Sección 16-4C:
Esto implica que la forma imina de la dihidroxipropanona es un intermedio clave en la adición general de tipo aldol.
¿Cómo puede comportarse la imina como donante de carbono además del aldehído carbonilo del gliceraldehído 3-fosfato? Es poco probable que lo haga directamente, pero puede reorganizarse a una enamina que, como explicaremos en la Sección 17-4B, puede actuar como nucleófilo de carbono:
El ataque del carbono nucleófilo de la enamina al aldehído carbonilo del gliceraldehído 3-fosfato forma el aldol de la imina que, en la hidrólisis, da el aldol y regenera la enzima:
Al usar la enamina neutra como nucleófilo de carbono en lugar de anión enolato, el sistema biológico evita la necesidad de condiciones de reacción fuertemente básicas en la adición de aldol.
\(^2\)Este valor probablemente sea demasiado grande por\(3\) a\(4 \: \text{kcal}\), debido a que la estabilización por resonancia de alcoxialcanos ha sido ignorada en este cálculo.
Colaboradores y Atribuciones
- John D. Robert and Marjorie C. Caserio (1977) Basic Principles of Organic Chemistry, second edition. W. A. Benjamin, Inc. , Menlo Park, CA. ISBN 0-8053-8329-8. This content is copyrighted under the following conditions, "You are granted permission for individual, educational, research and non-commercial reproduction, distribution, display and performance of this work in any format."