5.5: Oxidación Baeyer-Villiger (BVO)
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La inserción del átomo de oxígeno entre la cetona carbonilo y un carbono adyacente que produce el éster expandido se denomina oxidación de Baeyer-Villiger (BVO). Bajo la influencia de un reactivo quiral, esta oxidación se puede llevar a cabo asimétricamente. En el caso de una cetona racémica, un catalizador quiral tiene el potencial de realizar una resolución cinética. Un siglo después de su descubrimiento, el BVO asimétrico catalítico permanece como uno de los métodos más potentes para convertir una cetona en un éster procediendo por la inserción de un átomo de oxígeno en un enlace.
Reacciones catalizadas por metales
Se estudian complejos de cobre (II) con ligandos basados en oxazolinas para la oxidación de cetonas cíclicas sustituidas para dar lactonas con alta enantioselectividad (Esquema\(\PageIndex{1}\)). Estas reacciones emplean isobutanal como correductor bajo condiciones aeróbicas. Durante la reacción el isobutanal se oxida al ácido carboxílico correspondiente.
Los complejos de platino que llevan fosfinas quirales catalizan la oxidación de cetonas cíclicas sustituidas en presencia de peróxido de hidrógeno (Esquema\(\PageIndex{2}\)). La coordinación de Pt y peróxido al carbonilo conduce a la formación de un metalociclo que podría descomponerse en la lactona diana. Los ligandos quirales asociados con Pt permiten estados de transición diastereoméricos, los cuales discriminan entre los dos posibles átomos de carbono migratorios dando como resultado enantioselectividad.
Las condiciones de reacción utilizadas para la epoxidación enantioselectiva de alcoholes alílicos (epoxidación Sharpless) también son efectivas para la oxidación de ciclobutanonas sustituidas para dar lactonas con enantioselectividad moderada a buena (Esquema\(\PageIndex{3}\)).
La oxidación de ciclobutanonas simétricas es efectiva utilizando complejo quiral de paladio portador de fosfinooxazolina (PHOX) en presencia de peróxido de hidrógeno de urea. Por ejemplo, las ciclobutanonas proquirales 3-sustituidas se oxidan para dar γ -lactonas, las cuales pueden ser recristalizadas para obtener los productos objetivo con 93% ee y 91% de rendimiento. Este procedimiento ha sido utilizado para la síntesis del agonista del receptor GABA-B (R) - (_) -baclofeno (Esquema\(\PageIndex{5}\)). La forma racémica del baclofeno está disponible comercialmente para tratar la espasticidad y el alcoholismo; sin embargo, se ha demostrado que el isómero (R) - es predominantemente responsable de la bioactividad de la molécula. La molécula ha sido el blanco de muchas síntesis asimétricas. Varias de estas estrategias parten de lactona enantioenriquecida usando BVO enzimático o de una inserción enantioselectiva de C-H.
Además de los BVOS catalizados por metal, también se sigue el enfoque auxiliar quiral para la síntesis de lactona con buena enantioselectividad (Esquema\(\PageIndex{6}\)). Por ejemplo, la reacción de 1,3-diol ópticamente activo con una ciclobutanona aquiral puede dar cetal quiral. Este último puede hacerse reaccionar con m CPBA y SnCl 4 para dar un ortoéster, que tras el tratamiento ácido proporciona la lactona.
Reacciones catalizadas por enzimas
Las monooxigenasas de Baeyer-Villiger son enzimas que catalizan la inserción de un átomo de oxígeno en una cetona, junto al átomo de carbono del carbonilo. Hasta el momento, solo se ha identificado un número limitado de BVMO a partir de bacterias y hongos. Estas enzimas típicamente contienen FAD o FMN como cofactor y catalizan oxigenaciones altamente regio y estereoselectivas a expensas de NAD (P) H y oxígeno molecular. El BVO biocatalizado procede con altos niveles de enantioselectividad. Por ejemplo, la ciclohexanona monooxigenasa (CHMO), una flavoenzima bacteriana, realiza una reacción de inserción de oxígeno en la ciclohexanona para formar un producto cíclico de siete miembros, ε-caprolactona (Esquema\(\PageIndex{7}\)). Esta reacción implica la reducción de cuatro electrones de O 2 a expensas de una oxidación de dos electrones de NADPH y una oxidación de dos electrones de ciclohexanona para formar ε-caprolactona. El CHMO se ha empleado exitosamente para la desimetrización oxidativa de anillos de ciclobutanona y ciclopentanona con alta enantioselectividad. El mutante CHMO 1K 2 -F 5 (Phe 432 Ser) se ha utilizado con aire como oxidante en un proceso de células completas. El mutante Phe 432 Ser también probó la desimetrización oxidativa de un conjunto de derivados de ciclohexanona 4-sustituidos (metilo, etilo, metoxi, cloro, bromo, iodo) y en todos los casos se observan transformaciones enantioselectivas con hasta 99% ee.
De manera similar, el mutante PAMO Gln 93 Asn/ Pro 94 Asp se prueba para la desimetrización asimétrica de derivados de ciclohexanona 4-sustituidos para dar lactonas quirales con alta enantioselectividad (Esquema\(\PageIndex{8}\)). Es interesante señalar que la configuración absoluta de los productos de lactona es opuesta a lo que se observa con la ciclohexanona monooxigenasa termolávil (CHMO) como catalizador.
Reacciones mediante Organocatálisis
Se puede emplear oxazolidinona derivada de glucosa fácilmente disponible que contiene cetona para BVO de una variedad de bencilidenociclopropanos en presencia de oxona (Esquema\(\PageIndex{9}\)). Se pueden obtener α -aril- γ -butirolactonas y α -aril- γ - metil- γ -butirolactonas ópticamente activas en rendimientos razonables y enantioselectividades. La reacción funciona a través de reordenamiento de epóxidos in situ y BVO. También se pueden obtener ciclobutanonas quirales suprimiendo BVO con más catalizador de cetona y menos oxona.
