12.1: Preludio a las reacciones en el α-carbono, parte I

Introducción

Hay muchas cosas que pueden matarte en el norte de Australia. En tierra, está el víbora mortal, la serpiente tigre y la araña redback; en el agua, sería muy recomendable dar amplia litera al cocodrilo de agua salada, al pez piedra, al gran tiburón blanco, y por supuesto, al ornitorrinco pico de pato.

¿El ornitorrinco pico de pato?

Considera esto: en 1991, un hombre que pescaba en un río en el norte de Queensland, Australia pasó al otro lado de un ornitorrinco sentado en un tronco. Pensando que estaba lesionado, lo recogió. Por su molestia, pasó los siguientes seis días en un hospital cercano, sufriendo de dos heridas punzantes en su mano derecha que resultaron en un dolor “inmediato, sostenido y devastador”, contra el cual los analgésicos habituales eran casi completamente inútiles. Su mano “permaneció dolorosa, hinchada y con poco movimiento durante tres semanas. Deterioro funcional significativo.. persistió por tres meses”.

En tanto, al otro lado del planeta, en lo profundo de las selvas tropicales que se encuentran a horcajadas en la frontera entre el este de Perú y Brasil, un joven de la tribu Matses se prepara para recibir la 'magia de caza'. Sostiene el extremo de un palo corto de madera en un fuego durante unos minutos, después lo retira y presiona el extremo al rojo vivo en la piel de su pecho, sujetándolo ahí el tiempo suficiente para que la piel se queme. Después raspa la piel quemada, y frota en la herida una pasta hecha de saliva mezclada con secreciones tomadas de la piel de una rana gigante foliar.

Un periodista estadounidense llamado Peter Gorman, quien informa que se le administró la pasta de piel de rana de la misma manera durante una visita a un pueblo de Matses, describe lo que sucede después:

Al instante mi cuerpo comenzó a calentarse. En segundos estaba ardiendo por dentro.. Empecé a sudar. Mi sangre empezó a correr. Mi corazón latía. Me volví muy consciente de cada vena y arteria de mi cuerpo y pude sentirlas abriéndose para permitir el fantástico pulso de mi sangre. Mi estómago se apretó y vomité violentamente. Perdí el control de mis funciones corporales. (y) cayó al suelo. Entonces, inesperadamente, me encontré gruñendo y moviéndome a cuatro patas. Sentí como si los animales pasaran por mí, tratando de expresarse a través de mi cuerpo.

Después de que pasen los inmediatos efectos violentos, el cazador de Matses es llevado por sus amigos a una hamaca para recuperarse. Después de dormir un día, despierta para encontrarse con lo que su gente llama la 'magia de caza': un estado de mayor conciencia, poseído de tremenda energía y un sentido anormalmente agudo de la visión, el oído y el olfato. En palabras del señor Gorman, “todo sobre mí se sentía más grande que la vida, y mi cuerpo se sentía inmensamente fuerte... [Estaba] empezando a sentirme bastante divina”.

Existe una conexión entre el ornitorrinco asesino en Australia y la 'magia cazadora' en la Amazonía, y tiene que ver con la estructura y reactividad de lo que los químicos orgánicos llaman\(\alpha \)-carbon: the carbon atom positioned adjacent to a carbonyl or imine group in an organic molecule:

1a

It is this chemistry that we are going to be studying for the next two chapters. But first, let's go back to that river in northern Australia and the fisherman who apparently didn't pay enough attention in his high school wildlife biology class.

The platypus, along with a few species of shrews and moles, is an example of a very rare phenomenon in nature: a venomous mammal. The male platypus possesses a pair of sharp spurs on each of his hind legs near the ankle. These spurs are hollow, and connected by a duct to a venom-producing gland in the thigh. The consensus among scientists who study the platypus is that males use their venomous barbs mainly when fighting each other over territory during mating season. Because healthy animals are often found with multiple scars from spur wounds, a platypus who gets spurred during a fight with a rival will not always die, but the experience is unpleasant enough that he will start looking for real estate a healthy distance down the river.

It is not easy to milk the venom from an angry, thrashing platypus, but there are scientists out there who have done it. It turns out that, like snake and spider venom, the venom from a platypus spur consists of a mixture of neuroactive peptides (peptides are very short proteins - less than 50 amino acids long). Recently, a team of biochemists from the Universities of Sydney, Queensland, and Adelaide reported that they were able to isolate from platypus venom two forms of a 39-amino acid peptide. Further analysis using NMR and mass spectrometry revealed that the two forms of the peptide differed in structure only at a single amino acid: the leucine at the #2 position. In one form, the leucine had the L configuration (or S if using the R/S system), just like the amino acids in virtually all other peptides and proteins found in nature. In the other form, this leucine had the unusual D, or R configuration.

Los péptidos o proteínas que incorporan D-aminoácidos no son inauditos en la naturaleza, pero esta fue la primera vez que se encontró uno en un mamífero. Curiosamente, el veneno de ciertos caracoles y arañas conos marinos -y, sí, la piel de la rana gigante foliar en la selva amazónica- también contienen péptidos neuroactivos con D-aminoácidos.

¿Cuál es la ventaja -para un ornitorrinco, caracol cónico, araña o rana- de hacer un péptido venenoso con estereoquímica D en uno o más de sus aminoácidos? Todo tiene que ver con generar diversidad de forma y función. Se trata de péptidos neuroactivos: cada uno interactúa de manera muy específica con una proteína neural específica, ejerciendo así un efecto neurológico específico sobre la persona o animal expuesto al veneno. La diferente disposición espacial de los átomos alrededor del\(\alpha \) -carbono de D- y L-aminoácidos provocará que un péptido con una D-leucina en la posición #2, por ejemplo, se pliegue en una forma diferente a su contraparte con una L-leucina en la misma posición. Así, los dos péptidos pueden unirse de manera diferente a una o más proteínas en el sistema nervioso, y en última instancia pueden ejercer diferentes efectos neurológicos, como dolor intenso en el caso del veneno de playpus, o el efecto 'magia de caza' en el caso del péptido de piel de rana. La capacidad de incorporar D-aminoácidos expande en gran medida la diversidad estructural y funcional potencial de estos péptidos cortos.

Los dos péptidos estereoisoméricos de veneno de ornitorrinco están codificados por el mismo gen. Los péptidos se sintetizan inicialmente usando todos los L-aminoácidos, y luego la leucina en la posición #2 sufre una 'modificación post-traduccional': en otras palabras, una enzima específica se une al péptido todo-L después de haber sido sintetizado en el ribosoma y cambia el residuo de leucina a la configuración D.

Es esta reacción -una reacción de estereoisomerización que tiene lugar en el a-carbono de un aminoácido- la que nos lleva al tema central de este capítulo y al siguiente: la química en el\(\alpha \) -carbono. El concepto clave para recordar de lo que hemos aprendido sobre la acidez y basicidad en la química orgánica, y a tener presente a lo largo de esta discusión, es que\(\alpha \) -protones (es decir, protones en a-carbonos) son débilmente ácidos. La pérdida de un\(\alpha \) -protón forma un enolato - una especie en la que una carga formal negativa se deslocaliza entre un carbono y un oxígeno. El término 'enolado' será muy importante en los dos capítulos siguientes, porque la mayoría de las reacciones que vemos pasarán por un intermedio enolado.

En este capítulo, veremos primero varios ejemplos de reacciones de isomerización, en las que una enzima actúa en el\(\alpha \)-carbon of a substrate to catalyze the interconversion of two constitutional isomers or stereoisomers. Then, we will be introduced to a reaction type known as the 'aldol addition' and its reverse counterpart, the 'retro-aldol' cleavage reaction. Up to now, we have seen plenty of reactions where bonds were formed and broken between carbon and oxygen, nitrogen, or sulfur. Here, for the first time, we will see how enzymes can catalyze the formation or cleavage - again, at the a position - of carbon-carbon bonds: in other words, we will learn how an \(\alpha \)-carbon can be either a nucleophile or a leaving group in an enzymatic reaction. This has clear importance for an understanding of metabolism in living things: the molecules of life, after all, are built upon a framework of carbon-carbon bonds, and metabolism is the process by which living cells build up and break down complex biomolecules.

It all starts with the \(\alpha \)-carbon - and as both the Australian fisherman and the Amazonian hunter could attest, what happens at the \(\alpha \)-carbon can have some rather dramatic consequences.