13.1: Preludio a las reacciones en el α-carbono, Parte II

Introducción

Comenzamos este capítulo con la historia de dos hombres, y dos reacciones químicas.

Los dos hombres no podrían ser más diferentes. Uno de ellos era un aclamado científico que vivió y continuó trabajando productivamente hasta los ochenta. El otro fue derribado cuando era niño por lo que se suponía en su momento como una enfermedad fatal. Sin embargo, con el heroico apoyo de sus padres y cuidadores, vivió hasta su trigésimo cumpleaños y brindó la inspiración para el desarrollo de un tratamiento médico que potencialmente podría salvar miles de vidas.

Las dos reacciones químicas de esta historia están estrechamente relacionadas, y ambas involucran el metabolismo de las grasas en el cuerpo humano. Una sirve para construir cadenas de ácidos grasos uniendo repetidamente unidades de dos carbonos, mientras que la otra hace lo contrario, separando progresivamente piezas de dos carbonos de una molécula de ácido graso de cadena larga. La vida y obra de los dos hombres están inextricablemente ligadas a las dos reacciones, y mientras aprenderemos todo sobre las reacciones en la parte principal de este capítulo, comenzaremos con las historias de los dos hombres.

Un sábado de enero de 2007, el Dr. Hugo Moser falleció en el Hospital Johns Hopkins de Baltimore, sucumbiendo al cáncer de páncreas. Tenía 82 años de edad. Neurólogo que había enseñado e investigado durante gran parte de su carrera en Johns Hopkins, era bien conocido por su naturaleza adicta al trabajo: había firmado su última solicitud de subvención mientras se dirigía al hospital para una cirugía mayor apenas unos meses antes. Dos días después de su muerte, su esposa y compañera Ann Moser estaba de vuelta en su laboratorio, porque, dijo, “nos dio a todos un mandato para continuar con el trabajo”. El Dr. Moser era un científico muy estimado que había dedicado su vida a comprender y eventualmente curar una clase de enfermedades neurodegenerativas devastadoras, especialmente la adrenoleucodistrofia o ALD. En su obra fue cuidadoso, racional, minucioso e implacable —un científico clásico—. Pero en la mente de muchos fanáticos del cine, se convirtió en un villano de Hollywood.

Apenas 17 meses después de la muerte del doctor Moser, periódicos de todo el mundo publicaron emotivos obituarios que marcaban el fallecimiento, a los 30 años, de Lorenzo Odone. En uno, escrito por su hermana mayor y publicado en el periódico británico The Guardian, Lorenzo de niño es descrito como “animado y encantador. .mostró un regalo precoz para los idiomas mientras dominaba el inglés, el italiano y el francés. Fue divertido, articulado y favoreció la ópera sobre las canciones infantiles”. Pero por más de 20 años previos a su muerte, había estado confinado en una silla de ruedas, ciego, paralizado e incapaz de comunicarse salvo parpadeando los ojos. Debido a que no podía tragar, necesitaba que un asistente estuviera con él las 24 horas del día para succionar saliva de su boca para que no se ahogara.

Cuando tenía seis años, Lorenzo comenzó a mostrar cambios en el comportamiento: un acortamiento de la capacidad de atención, mal humor. Más inquietante para sus padres, Augusto y Michaela Odone, fue su sospecha de que estaba teniendo problemas para escuchar. Lo acogieron para que lo examinaran, y aunque su audición estaba bien, los médicos notaron otros síntomas conductuales que les preocupaban, por lo que ordenaron más pruebas neurológicas. Los resultados fueron una patada en el estómago: Lorenzo tenía una enfermedad neurodegenerativa fatal llamada adrenoleucodistrofia. No había cura; su sistema nervioso seguiría degenerando, y probablemente estaría muerto dentro de dos años.

Lo que sucedió después se convirtió en una historia tan convincente que finalmente fue recontada por el director George Miller en la película de 1992 Lorenzo's Oil, protagonizada por Nick Nolte y Susan Sarandon como Augusto y Michaela Odone y Peter Ustinov como personaje basado en el Dr. Hugo Moser. Los Odones no estaban dispuestos a aceptar la sentencia de muerte para su hijo y, a pesar de no tener formación científica o médica, se dispusieron a aprender todo lo que pudieran sobre la ALD.

Descubrieron que la causa de ALD es una mutación en un gen que juega un papel importante en el proceso por el cual los ácidos grasos saturados de 26 o más carbonos se descomponen en el organismo. Cuando estos 'ácidos grasos de cadena muy larga' (VLCFA) se acumulan a niveles excesivos, comienzan a alterar la estructura de la vaina de mielina, un recubrimiento graso protector alrededor de los axones nerviosos, conduciendo eventualmente a la degradación del sistema nervioso.

Los investigadores habían encontrado que restringir la ingesta dietética de los VLCFA no ayudaba, aparentemente gran parte del daño lo hacen las grasas que son sintetizadas naturalmente por el cuerpo a partir de precursores más cortos. Los Odones se dieron cuenta de que la clave para prevenir la destrucción de la vaina de mielina podría ser interrumpir de alguna manera la síntesis de VLCFA en las células de Lorenzo. El avance se produjo cuando encontraron estudios que muestran que la enzima alargadora de la cadena de carbono responsable de producir los VLCFA es inhibida por los ácidos oleico y erúcico, que son ácidos grasos monoinsaturados de 18 y 22 carbonos, respectivamente y se encuentran en aceites vegetales.

Se demostró que la administración de una mezcla de estos dos aceites, que finalmente llegó a conocerse como 'Aceite de Llorenzo', condujo a una marcada disminución de los niveles de VLCFA en pacientes con ALD.

Esto fue, sin embargo, una terapia más que una cura milagrosa —y trágicamente para los Odones y las familias de otros niños aquejados de ALD, el aceite no hizo nada para revertir el daño neurológico que ya había ocurrido en el cerebro de Lorenzo. ^{A pesar de que estaba profundamente discapacitado, con cuidados las 24 horas del día y una dosis diaria del aceite Lorenzo pudo vivir hasta un día después de cumplir 30 años, 22 años más de lo que sus médicos habían predicho.}

La historia no termina ahí. Si bien el descubrimiento del tratamiento que lleva su nombre llegó demasiado tarde para Lorenzo Odone, ¿podría el consumo diario del petróleo por parte de niños pequeños que tienen un alto riesgo genético de ALD prevenir posiblemente la aparición de la enfermedad en primer lugar, permitiéndoles vivir una vida normal? Esta propuesta no estuvo exenta de mucha polémica. Muchos expertos en ALD se mostraron muy escépticos sobre el tratamiento con aceite de Lorenzo, ya que no había evidencia científica rigurosa de su efectividad terapéutica, y de hecho se pensó que el aceite erúcico era potencialmente tóxico en las cantidades ingeridas por Lorenzo. La mayoría de los médicos declinaron recetar el aceite para sus pacientes con ALD hasta que se pudieron realizar más estudios. La versión hollywoodense de la historia de Lorenzo proyectó al establecimiento médico y científico, y al doctor Hugo Moser en particular, en una luz sorprendentemente negativa —fueron retratados como tecnócratas rígidos e insensibles que se preocupaban más por el dinero y el prestigio académico que por la vida de personas reales. El doctor Moser no fue mencionado por su nombre en la película, pero el personaje interpretado por Peter Ustinov se basó estrechamente en él: como relata su obituario en el Washington Post, el doctor Moser le dijo una vez a un entrevistador “A los buenos se les dieron nombres reales. A los malos se les dieron seudónimos”.

Lo que Hugo Moser en realidad hizo fue lo que siempre debía hacer un buen científico: mantuvo la mente abierta, montó y realizó experimentos cuidadosos, rigurosos, y miró lo que le decían las pruebas. En un artículo de 2005, Moser finalmente pudo reportar con confianza sus resultados: cuando a los niños pequeños en riesgo de desarrollar ALD se les administró una dosis diaria de aceite de Lorenzo, tuvieron significativamente mejores posibilidades de evitar la enfermedad más adelante.

Cuando murió, el Dr. Moser estuvo tentadoramente cerca de demostrar de manera concluyente que un simple y rápido análisis de sangre que él y su equipo habían desarrollado podría identificar de manera confiable a los recién nacidos con alto riesgo de desarrollar ALD, pero no fue hasta después de su muerte que sus colegas, incluida su esposa, Ann Moser, pudieron para publicar resultados que demuestren que la prueba funcionó. La esperanza es que se puedan salvar muchas vidas mediante el cribado rutinario de los recién nacidos para detectar ALD y responder con tratamientos preventivos apropiados, posiblemente incluyendo el aceite de Lorenzo.

Las reacciones bioquímicas en el corazón de la historia del petróleo de Lorenzo —los pasos de formación de enlaces carbono-carbono y ruptura de enlaces en la síntesis y degradación de ácidos grasos— implican la química en el\(\alpha\) carbono y proceden a través de intermedios enolados, al igual que las reacciones de aldol e isomerización estudiamos en el capítulo 11. Se conocen como reacciones de 'condensación de Claisen' y 'escisión retro-claisen', respectivamente, y representan otro patrón mecanicista básico -además de la reacción aldólica- que es omnipresente en el metabolismo como medio para formar o romper enlaces carbono-carbono.

Para comenzar este capítulo, primero aprenderemos sobre las reacciones de 'carboxilación' y 'descarboxilación', en las que las moléculas orgánicas ganan o pierden un enlace con el dióxido de carbono, respectivamente, en un mecanismo que en realidad es solo una extensión de las reacciones aldol/retro-aldol que aprendimos en el capítulo anterior. Como parte de esta discusión, trabajaremos a través del mecanismo de la enzima fijadora de carbono en plantas comúnmente conocidas como 'Rubisco', que se piensa que es la enzima más abundante del planeta. Entonces, pasaremos a las reacciones de Claisen que son tan centrales para el metabolismo lipídico y la historia de Lorenzo Odone. Finalmente, estudiaremos 'adiciones conjugadas' y '\(\beta\)-eliminaciones', patrones de reacción comunes que involucran dobles enlaces en la\(\alpha-\beta\) posición relativa a un grupo carbonilo, y que, nuevamente, proceden a través de intermedios enolados.