16.6: Daño oxidativo a las células, vitamina C y escorbuto

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Si bien el radical hidróxido puede ser un 'detergente' beneficioso en la atmósfera, es dañino cuando está presente en una célula viva. El radical hidróxido es una de las especies reactivas de oxígeno (ROS) que aprendimos en el capítulo 15. Recordemos que las ROS se producen continuamente como productos secundarios menores pero dañinos en la reducción de\(O_2\) a\(H_2O\) en la respiración.

Tal vez recuerdes de tu curso de química general que el oxígeno molecular existe en dos estados: el oxígeno 'singlete' tiene un doble enlace y no hay electrones desapareados, mientras que el oxígeno 'triplete' tiene un solo enlace O-O y dos electrones desapareados. La teoría orbital molecular -y la evidencia experimental- muestran que el estado triplete es menor en energía.

El oxígeno triplete está en estado fundamental. El oxígeno único está en estado excitado.

Figura 16.6.1

Las ROS son agentes oxidantes altamente reactivos, capaces de infligir daño al ADN, las proteínas y los lípidos de las membranas celulares; se cree que juegan un papel importante en el proceso de envejecimiento. El radical hidróxido, por ejemplo, puede iniciar una reacción radical en cadena con la cadena hidrocarbonada de una molécula lipídica de membrana insaturada, dando como resultado la formación de hidroperóxido lipídico.

La sección de la cadena lipídica reacciona con un radical hidróxido para formar un intermedio. El intermedio reacciona con el oxígeno triplete para formar otro intermedio. El segundo intermedio racciona con otra molécula lipídica para producir un radical lipídico con continúa la reacción en cadena y el hidroperóxido lipídico el cual está dañado.

Figura 16.6.2

El radical lípido alílico formado como resultado de la abstracción homolítica de hidrógeno por el radical hidróxido (paso 1 anterior) reacciona con uno de los electrones desapareados en oxígeno triplete (etapa 2) formando un radical peroxi. Esta especie radical a su vez abstrae homolíticamente un hidrógeno de otra molécula lipídica (paso 3), propagando así la cadena.

Muchas plantas comestibles contienen diversos compuestos antioxidantes, también conocidos como 'depuradores de radicales libres', que sirven para proteger a las células de los efectos oxidativos del radical hidróxido y otros intermedios de radicales dañinos. En pocas palabras, un secuestrador de radicales libres es una molécula que reacciona con una especie de radicales libres potencialmente dañina, formando una especie radical más estable que puede ser metabolizada por el cuerpo antes de que se haga algún daño a los constituyentes celulares.

Un radical libre dañino reacciona con un scaventer de radicales para producir un radical no radical y un radical más estable. El radical no radical y el radical más estable se metabolizan y luego se excretan.

Figura 16.6.3

En la introducción a este capítulo, aprendimos sobre el escorbuto, la enfermedad largamente temida por los marineros, y cómo es causada por una deficiencia de ácido ascórbico (vitamina C) en la dieta. Pronto llegaremos a la conexión entre el ácido ascórbico y el escorbuto, pero primero, veamos cómo funciona el ácido ascórbico como un carroñero de radicales libres en tu cuerpo.

El\(pK_a\) de ácido ascórbico es de aproximadamente 4.1, por lo que en un ambiente fisiológico existe principalmente como anión ascorbato, la base conjugada. Cuando el ascorbato se encuentra con un radical hidróxido (o cualquier otra especie radical potencialmente dañina), dona un solo electrón, reduciendo así el radical hidróxido a ión hidróxido y convirtiéndose en un radical ascorbilo.

El ascorbato reacciona con el radical hidroxilo para producir el radical ascorbilo y el ion hidróxido.

Figura 16.6.4

El radical ascorbilo se estabiliza por resonancia. El resultado final de esta primera etapa es que un radical hidróxido muy reactivo y potencialmente dañino ha sido 'inactivado' a iones hidróxido y reemplazado por un radical ascorbilo mucho menos reactivo (y por lo tanto menos dañino).

El radical ascorbilo puede entonces donar un segundo electrón para apagar un segundo radical hidróxido, dando como resultado la formación de deshidroascorbato, la forma oxidada del ascorbato.

El ascorbato reacciona con el radical hidroxilo y el radical ascorbilo para producir deshidroascorbato e ion hidróxido.

Figura 16.6.5

Por lo tanto, una molécula de ascorbato es potencialmente capaz de eliminar dos especies de radicales dañinos.

El deshidroascorbato se descompone posteriormente y se excreta, o bien se recicla enzimáticamente (se reduce) de nuevo a ácido ascórbico. Se le invitó a proponer un mecanismo para este último paso (redox) en el problema 15.10. J. Am. Coll. Nutr., 2003, 22, 18

Aprendimos en la introducción a este capítulo sobre los horribles efectos de la deficiencia de ácido ascórbico a largo plazo. ¿Cuál es entonces la conexión química entre el ácido ascórbico y el escorbuto?

Los síntomas asociados con el escorbuto son causados por la incapacidad del organismo para sintetizar adecuadamente el colágeno, la proteína estructural primaria en nuestros tejidos conectivos. Esencial para la estabilidad del colágeno es su capacidad para formar una estructura única de triple hélice, en la que tres hebras de proteína se enroscan entre sí como una cuerda tejida. Las hebras de colágeno no pueden empaquetarse adecuadamente en su estructura de triple hélice a menos que algunos de sus residuos de aminoácidos de prolina estén hidroxilados: el grupo OH electronegativo en la hidroxiprolina hace que el anillo de cinco miembros en el aminoácido favorezca una conformación particular de 'envoltura' ( sección 3.2) así como la conformación del péptido 'trans', ambas necesarias para la formación estable de triple hélice.

Dibujo lineal de unión de residuo de prolina y residuo de hidroxiprolina.

Figura 16.6.6

La conformación de la envolvente favorecida permite la formación de triple hélice.

Figura 16.6.7

La conformación del péptido cis produce la conformación del péptido trans con permite la formación de triple hélice.

Figura 16.6.8

La prolina hidroxilasa, la enzima responsable de esta reacción de modificación clave, depende a su vez de la presencia de ascorbato. La reacción de hidroxilación es compleja e implica pasos de transferencia de electrones con hierro ligado a enzimas, detalles mecanicistas que están muy fuera de nuestro alcance aquí, pero que puede aprender en un curso de química bioinorgánica. Basta con que sepamos que el hierro comienza en el\(Fe^{+2}\) estado, y durante el transcurso de la reacción pierde un electrón para asumir el\(Fe^{+3}\) estado. Para que la enzima catalice otra reacción, el hierro debe reducirse de nuevo a su\(Fe^{+2}\) estado activo, debe aceptar un solo electrón. El donante de este electrón único es el ascorbato.

(Para mayor información, ver Crit. Rev. Bioquímica. Mol. Biol. 2010, 405, 106.)

Entonces, para resumir: Si no conseguimos suficiente ácido ascórbico en nuestra dieta (en otras palabras, ¡si no comemos nuestras frutas y verduras!) el hierro en nuestras enzimas prolina hidroxilasa no volverá al\(Fe^{+2}\) estado activo, por lo que el ciclo catalítico se rompe y no podemos convertir las prolinas en hidroxiprolinas. Sin el grupo hidroxi, los residuos de prolina de nuestras proteínas de colágeno no asumirán la conformación adecuada, y como consecuencia las estructuras de triple hélice del colágeno serán inestables. A temperatura fisiológica, nuestro colágeno literalmente se derretirá, y con él, nuestras encías, nuestros capilares y cualquier otra cosa unida por el tejido conectivo. Esto es escorbuto.

Probablemente hayas escuchado que muchas frutas y verduras contienen compuestos antioxidantes naturales 'polifenoles' que se cree que son beneficiosos para nuestra salud. La apigenina, por ejemplo, se encuentra en el perejil y el apio, mientras que las pieles de las uvas utilizadas para producir vino tinto son particularmente ricas en resveratrol, así como en muchos otros polifenoles. La curcumina es el compuesto responsable del distintivo color amarillo de la cúrcuma, una especia ubicua en la cocina india.

Dibujos de líneas de unión de apigenina, resveratrol y curcumina.

Figura 16.6.9

Si bien queda mucho por aprender sobre exactamente cómo estos polifenoles ejercen sus efectos antioxidantes, es probable que ellos, al igual que el ácido ascórbico, actúen como depuradores de radicales. Por ejemplo, el resveratrol podría donar un solo electrón (y un protón) al radical hidróxido para reducirlo a agua. El radical fenólico que resulta se estabiliza por resonancia, y es mucho menos probable que el radical hidróxido de causar daño a biomoléculas importantes en la célula.

El resveratrol reacciona con el radical hidroxilo para producir un radical fenólico que se estabiliza por resonancia y agua.

Figura 16.6.10