14.5: Sustitución electrofílica
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Hasta ahora, ya se han introducido a la adición electrófila y a la isomerización electrófila -ahora, pasemos a la tercera variación sobre el tema electrófilo, el de la sustitución electrófila. En una reacción de sustitución electrófila, un par de electrones\(\pi\) unidos primero ataca a un electrófilo -generalmente una especie de carbocatión- y luego se abstrae un protón de un carbono adyacente para restablecer el doble enlace, ya sea en la posición original o con isomerización.
Mecanismo de sustitución electrofílica:
Reacciones de sustitución electrofílica en la biosíntesis de isoprenoides
Las etapas de sustitución electrofílica son muy importantes en las vías biosintéticas de los compuestos isoprenoides. En una reacción temprana de elongación de cadena (EC 2.5.1.1) de las vías de muchos isoprenoides, los bloques de construcción IPP y DMAPP se combinan para formar un producto isoprenoide de 10 carbonos llamado geranil difosfato (GPP):
En una etapa preliminar (paso a a continuación), el grupo difosfato en DMAPP parte para formar un carbocatión alílico.
En el paso 1, el\(\pi \) electrons in IPP then attack the electrophilic carbocation from step a, resulting in a new carbon-carbon bond and a tertiary carbocation intermediate. Proton abstraction (step 2) leads to re-establishment of a double bond one carbon over from where it started out in IPP.
DMAPP is much more prone to spontaneous hydrolysis than IPP when they are dissolved in water. Explain why.
Farnesyl diphosphate (FPP) is synthesized by adding another five-carbon building block to geranyl diphosphate. What is this building block - IPP or DMAPP? Draw a mechanism for the formation of FPP.
Propose a likely mechanism for the following transformation, which is the first stage in a somewhat complex reaction in the synthesis of an isoprenoid compound in plants. (Science 1997, 277, 1815)
The electrophilic carbon in an electrophilic substitution reaction is often a carbocation, but it can also be the methyl group on S-adenosylmethionine (SAM - see section 8.8A). Propose a likely mechanism for this methylation reaction. (Biochemistry 2012, 51, 3003)
Electrophilic aromatic substitution
Until now, we have been focusing mostly on electrophilic reactions of alkenes. Recall from section 2.2 that \(\pi \) bonds in aromatic rings are substantially less reactive than those in alkenes. Aromatic systems, however, do in fact undergo electrophilic substitution reactions given a powerful electrophile such as a carbocation, and if the carbocation intermediate that forms can be sufficiently stabilized.
Electrophilic aromatic substitution (Friedel-Crafts alkylation) mechanism
Organic chemists often refer to electrophilic aromatic substitution reactions with carbocation electrophiles as Friedel-Crafts alkylation reactions.
Aromatic rings generally do not undergo electrophilic addition reactions. Why not?
The Friedel-Crafts reaction below is part of the biosynthesis of vitamin K and related biomolecules.
La pérdida de difosfato crea un potente electrófilo de carbocatión (paso a) que atrae\(\pi \) los electrones del anillo aromático para formar un intermedio de carbocatión con un nuevo enlace carbono-carbono (paso 1). La sustitución se completa mediante la abstracción de protones (paso 2) que restabiliza el sexteto aromático.
Aquí se debe hacer un punto importante: debido a que\(\pi \) los enlaces aromáticos son sustancialmente menos reactivos que los enlaces alqueno p, el electrófilo debe ser MUY electrófilo -generalmente un carbocatión. Además, el intermedio de carbocatión que resulta del ataque de\(\pi \) electrones aromáticos generalmente se estabiliza por resonancia con electrones de par solitario sobre un oxígeno o nitrógeno cercano (observe las formas de resonancia del intermedio cargado positivamente que se forma como resultado del paso 1 en lo anterior figura).
Recuerde que estabilizar el intermedio formado en un paso limitante de velocidad tiene el efecto de disminuir la energía de activación para el paso, y así acelerar la reacción.
Los químicos orgánicos utilizan el término activación del anillo para referirse al efecto acelerante de la velocidad de los heteroátomos donadores de electrones en las reacciones de sustitución aromática electrofílica. Los anillos aromáticos que carecen de átomos activadores de oxígeno o nitrógeno son menos reactivos hacia la sustitución electrofílica.
Un ejemplo del efecto activador del anillo del átomo de nitrógeno sobre un anillo aromático se puede encontrar en la siguiente reacción de Friedel-Crafts (EC 2.5.1.34), que debería ser familiar a partir de la introducción a este capítulo:
Recordemos que este es un paso inicial clave en la vía biosintética para los alcaloides del cornezuelo de los cuales se presume que han sido la causa raíz del 'hechizo' de varias chicas jóvenes en Salem, Massachusetts del siglo XVII. (J. Am. Chem. Soc. 1992,114, 7354).
Dibujar un mecanismo probable para la biosíntesis de dimetilaliltriptófano, incluyendo una estructura de resonancia que muestre cómo el carbocatión intermedio en la etapa de determinación de la velocidad es estabilizado por electrones de pares solitarios en el nitrógeno del anillo (en otras palabras, mostrar cómo el nitrógeno sirve para activar el anillo).
Las reacciones de Friedel-Crafts, además de ser importantes transformaciones bioquímicas, se realizan comúnmente en el laboratorio. Es instructivo considerar algunos ejemplos para ver cómo se aplican los mismos principios de estructura y reactividad tanto a las reacciones bioquímicas como a las de laboratorio.
A continuación se muestra un ejemplo de una reacción de alquilación de Friedel-Crafts de laboratorio:
Recordemos que se requiere un potente electrófilo -como un carbocatión- para que ocurra una sustitución aromática electrófila. El reactivo 2-cloropropano es electrófilo, pero no lo suficientemente electrófilo para reaccionar con benceno. Aquí es donde entra en juego el catalizador de tricloruro de aluminio: reacciona como un ácido de Lewis con el cloruro de alquilo para generar un carbocatión secundario:
El carbocatión así generado es suficientemente electrófilo para reaccionar con los\(\pi \) electrones aromáticos, de una manera que debería ser familiar a partir de los ejemplos bioquímicos discutidos anteriormente:
Es posible que hayas notado, sin embargo, que aquí falta un elemento de las reacciones bioquímicas de Friedel-Crafts: no hay un grupo activador para estabilizar el intermedio de carbocatión anular. De hecho, la presencia de un grupo activador -por ejemplo, el átomo de oxígeno de un sustituyente metoxi- aumenta en gran medida la velocidad de una alquilación de Friedel-Crafts.
Obsérvese en el ejemplo anterior que se forman dos productos: uno es un benceno orto-disustituido y otro es para-disustituido. Obsérvese también que no se forma ningún producto meta-disustituido. A este fenómeno se le conoce como el efecto orto-para director, y se le lleva a una explicación en el ejercicio a continuación.
- Dibujar los contribuyentes de resonancia de menor energía de los intermedios de carbocatión que conducen a la formación de los productos orto y para en la reacción anterior. Utilice estructuras de resonancia para ilustrar cómo el sustituyente metoxi es un grupo activador de anillo.
- Dibujar el hipotético intermedio de carbocatión en una reacción que conduzca a la formación de un producto meta-disustituido. ¿Este carbocatión está estabilizado por el metoxi oxígeno? ¿Ves por qué no hay formularios de meta productos?
- a) Así como hay grupos activadores de anillo en las sustituciones aromáticas electrofílicas, también hay grupos desactivadores de anillo. Para cada uno de los reactivos de benceno sustituido a continuación, extraer el intermedio de carbocatión que conduce al producto de sustitución orto y decidir si el sustituyente es activador de anillo o desactivador de anillo en una reacción de Friedel-Crafts con 2-cloropropano y AlCl3 (en otras palabras, qué compuestos reaccionarían más rápido que el benceno, ¿y cuál reaccionaría más despacio?) Explique cómo funciona el efecto de desactivación de anillos.
- (¡desafiante!) Los sustituyentes desactivadores de anillo suelen ser también metadirigientes. Utilice uno de sus dibujos intermedios de carbocatión de la parte (a) de este ejercicio, y el concepto de resonancia, para explicar esta observación.
- (parte de respuesta (b) primero) Observe de nuevo la reacción de biosíntesis de vitamina K y analice los efectos activantes/directores del anillo de los dos sustituyentes sobre el sustrato.